Wiederherstellung des Erregungs- / Hemmungsgleichgewichts zur Modulation der Motoneron-Degeneration bei ALS

• Antragsteller: Professor Dr. Francesco Roselli, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446067541

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine unabwendbar tödlich verlaufende Erkrankung der Motoneurone (MN). Die Fortschreitende Degeneration der upper und lower Motoneuronen beeinträchtigt ernsthaft die willentliche Bewegungsstörung, Sprachvermögen sowie die Atmung. Die durchschnittliche Lebenserwartung nach Diagnose beträgt 4-5 Jahre. Zur Zeit existiert weder ein präventiver noch ein effektiver therapeutischer Ansatz, der das Voranschreiten der Erkrankung eindämmen könnte. Diverse Mausmodelle haben die unterschiedliche Sensibilität von MN auf die Krankheit sowohl motorpool übergreifend als auch innerhalb eines Motorpools gezeigt. Vor kurzem wurde gezeigt, wobei die zwei in diesem Projekt involvierten Labors erheblich zu dieser Erkenntnis beigetragen haben, dass angreifbarere MN eine verminderte Erregbarkeit aufweisen bevor sie degenerieren und dass eine Wiederherstellung der Erregbarkeit manche Krankheitsmarker reduzieren. Daher ist der Verlust der Erregbarkeit neuerdings ein anerkannter kritischer Schritt bei der Degeneration von MN bei ALS. Wo liegt der Ursprung dieses Phänotyps und inwieweit kann er therapeutisch genutzt werden? Vorläufige Daten der zwei antragstellenden Labors zeigen eindeutig einen abnormalen synaptischen Input bei MN zu einem sehr frühen Stadium der Krankheit, sowie dass die Dysfunktionen von einer Störung der postsynaptischen Strukturen herrühren. Unser Ziel ist es zu klären, ob die Dysfunktion der exzitatorischen Synapsen mittels selektiver chemogenetischer Manipulationen rückgängig gemacht werden kann und zu zeigen, dass es die Wiederherstellung des exzitatorischen / inhibitorischen Gleichgewichtes den MN ermöglicht wieder zu feuern. Das Wäre ein neuer therapeutischer Ansatz mit translationalen Anwendungen. Dieses Ziel wird dank der sich ergänzenden cutting-edge in vivo Technologien welche unsere zwei Labors beherrschen erreicht: fortschrittliche AAV Vektoren und in vivo chemogenetische Manipulationen des synaptischen Inputs und der intrinsischen Erregbarkeit (Ulm Team); in vivo elektrophysiologische Sondierung des synaptischen Inputs und der MN Eigenschaften in Mäusen (Paris Team). Die Demonstration, dass Synaptische Störungen als primum movens der Krankheit fungieren wäre ein signifikanter konzeptioneller Vortschritt. Dies würde implizieren, dass Neurodegeneration in einem hohen Maße von einem geeigneten synaptischen Input, anstatt von biochemischen Parametern abhängig ist und somit eine Therapie auf ein synaptisches Level abzielen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Professor Dr. Daniel Zytnicki