Entschlüsselung der spender- und zelltypspezifischen Interaktionen mit Schizophrenie-Risikovarianten

• Antragstellerin: Dr. Kristina Rehbach
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446148624

Schizophrenie (SZ) hat eine Prävalenz von 1%. Zusätzlich zu den Symptomen einer Psychose führt die Erkrankung häufig zu Arbeitslosigkeit, Sucht und Obdachlosigkeit. Etwa ein Drittel der Patienten sind behandlungsresistent, und selbst wenn Antipsychotika wirksam sind, adressieren sie lediglich Halluzinationen und Wahnvorstellungen und sind unwirksam gegenüber kognitiven Symptomen. SZ ist eine vererbbare polygene Störung; Das SZ Risiko entsteht durch Wechselwirkungen von mehr als 145 genetischen Risikofaktoren mit geringem Effekt in mehreren unterschiedlichen Gehirnzelltypen.Obwohl der Einfluss penetranter seltener Varianten auf das Risiko für Schizophrenie eingehend erforscht wurde, sind sie nur für eine Minderheit der Patienten ursächlich; Tatsächlich wird ein erheblicher Teil des SZ-Risikos durch häufige SNPs mit kleinen Effektgrößen hervorgerufen.Unsere Hypothese ist, dass der additive Einfluss einer Risikovariante von bereits vorhandenen Risikofaktoren abhängt. Kurzfristig wollen wir untersuchen, inwieweit die funktionellen Auswirkungen einer solchen Variante, FURIN rs4702, zwischen Spendern und neuronalen Zelltypen variieren. Hierfür werden wir die Risikovariante rs4702, in humane pluripotente Stamzellen (hiPSZs) mit hohem und niedrigem polygenem Risiko (PRS) einbringen. Durch CRISPR Geneditierung werden wir den SZ-GWAS-SNP rs4702, der sich in der 3'UTR von FURIN befindet, in drei hiPSZs mit niedrigem und drei hiPSZs mit hohem PRS einbringen. Unsere vorläufigen Daten haben bereits funktionelle Auswirkungen in isogenen rs4702 hiPSZ-abgeleiteten Neuronen von zwei Kontrollspendern mit durchschnittlichem PRS gezeigt (Ziel 1).Von diesen hiPSZs werden wir die am stärksten mit SZ assoziierten neuronalen Subtypen generieren, glutamaterge Neuronen, GABAerge Neuronen und Astrozyten, um den Einfluss von rs4702 während der Entwicklung und Reifung von neuralen Zellen zu untersuchen. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass der Effekt des SZ-Risiko-SNPs rs4702 auf die FURIN-Expression vom Zelltyp und der Reifung abhängt (Ziel 2).Zudem werden wir die funktionellen Effekte von FURIN rs4702 in genetischen Hintergründen mit niedrigem und hohem PRS mithilfe von MEA-Analyse, High-Content-Imaging und RNA-Seq-Analyse testen. Wir haben jetzt bereits Hinweise darauf, dass der Einfluss des Risko-SNPs rs4702 auf die neuronale Aktivität in Neuronen mit hohem PRS am größten ist (Ziel 3).Die Kombination von hiPSC-Krankheitsmodellierung und CRISPR-Genomeditierung ermöglicht funktionelle Studien von Risikovarianten in diversen genetischen Hintergründen. Dieses Projekt wird die Wirkung der Risikovariante rs4702 auf neuronale Zelltypen aufzeigen und untersuchen, inwieweit die Effekte von der Präsenz zusätzlicher Risikofaktoren beeinflusst werden. Unser langfristiges Ziel ist es, die funktionalen Auswirkungen der SZ-assoziierten genetischen Risikovarianten besser zu verstehen, um genetische Diagnosen zu verbessern und neue therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Kristen Brennand, Ph.D.