Vitamin C-induced epigenomic remodeling as a preventive therapy for leukemic transformation

• Antragstellerin: Dr. Sarah Grasedieck
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446251518

Epigenetische Regulationsproteine kontrollieren die Expression unserer Gene, beispielsweise durch Positionierung oder Beseitigung von expressionshemmenden Methylgruppen sowohl an DNA-Strukturproteinen als auch direkt an der DNA-Sequenz. Die Position dieser Methylgruppen als auch die dadurch versursachten Effekte werden an Tochterzellen vererbt und können so zur Krebsentstehung beitragen. Über die Hälfte der an Myelodysplasie- (MDS) und akuten myeloischen Leukämie (AML) erkrankten Patienten tragen genetische Mutationen, welche die Aktivität von Methyltransferasen oder Demethylierungsenzymen, den sogenannten TET Dioxygenasen beeinträchtigen. Unser Labor zeigte, dass TET-inhibierende Mutationen in hämatopoietischen Vorläuferzellen eine gezielte Hypermethylierung an Gen-Enhancern verursachen, welche direkt zur myeloiden Differenzierungsblockade in der AML beiträgt. Ebenfalls konnte unser Labor zeigen, dass eine ex vivo Monotherapie mit hochdosiertem Vitamin C die Aktivität der inhibierten TET-Enzyme in AML-Zelllinien ausreichend steigern kann, um die fehlerhafte Enhancer-Hypermethylierung abzutragen, was die Reaktivierung der myeloischen Genexpression und folglich die terminale Zellreifung und den Zelltod dieser leukämischen Blasten bewirkt. Ein Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, diesen durch Vitamin C induzierten Effekt in präklinischen Xenotransplantationsmodellen zu validieren sowohl isoliert als auch in Kombination mit zugelassenen AML-Therapeutika. Aktuelle Patientenstudien deuten darauf hin, dass TET-inhibierende Genmutationen bereits in einem sehr frühen Erkrankungsstadium und sogar in gesunden Menschen proportional zum Alter der betroffenen Personen auftreten. Da diese Mutationen mit minimalinvasiven diagnostischen Methoden festgestellt werden können, möchte ich zudem untersuchen, ob eine Supplementierung mit hochdosiertem Vitamin C in der Lage ist, das Methylierungsmuster in TET-inhibierten, präleukämischen Knochenmarkszellen soweit zu normalisieren, dass eine Akkumulation von weiteren Mutationen in diesen Zellen verringert und so die Entstehung einer Leukämie verlangsamt oder verhindert werden kann.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Martin Hirst, Ph.D.