Design, Synthese und biologische Bewertung von ABC Transporter-Agonisten zur Entwicklung neuer Alzheimer Therapeutika

• Antragsteller: Dr. Sven Marcel Stefan
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446812474

Morbus Alzheimer (AD) ist die häufigste demenzbedingte neurodegenerative Erkrankung. Die wesentlichen mechanistischen Aspekte, die den Verlust von Neuronen auslösen, sind nach wie vor ungeklärt, und eine ordnungsgemäße Erkennung und Diagnose dieser Krankheit ist schwierig. Neben der intrazerebralen Aggregation von neurofibrillären Bündeln (NFT) ist AD hauptsächlich durch eine massive Anreicherung von teils unlöslichen β-Amyloid (Aβ-) Proteinen im Gehirn gekennzeichnet, die zu neurotoxischen Ablagerungen, sogenannten Plaques, führt. Nur eine handvoll AD Therapeutika sind zugelassen und werden therapeutisch angewendet, wobei diese nur Symptome, nicht jedoch die vorherrschenden Ursachen bekämpfen. ABC Transporter spielen eine entscheidende Rolle bei der Säuberung von Aβ-Proteinen aus dem Gehirn und der damit verbundenen Reduzierung der Plaqueaggregation. In der AD-Pathogenese wurde eine Herunterregulierung von ABC- Transportern in betroffenen Gefäßen nachgewiesen, und die Rekonstitution bestimmter Vertreter durch Induktion dieser Transporter verringerte die Aβ-Proteinlast und verbesserte die kognitiven Merkmale von AD-betroffenen Gehirnen in Mäusen. Drei Vertreter – ABCB1 (P-gp), ABCC1 (MRP1) und ABCG2 (BCRP) – stehen in Zusammenhang mit der (direkten) Säuberung von Aβ-Proteinen vom Gehirn zum Blutstrom über die Blut-Hirn-Schranke. Weder ist ein echter selektiver oder Breitband- Aktivator für diese ABC-Transportproteine verfügbar, noch wurde bisher versucht, einen zu entwickeln.Unter Berücksichtigung der knappen Literaturberichte zu ABC-Transporteragonisten sollen in diesem Projekt neue Aktivatoren der genannten ABC-Transporter entworfen, synthetisiert und in auf lebenden Zellen basierten Fluoreszenzakkumulationsassays evaluiert werden. Bestehende und neu abgeleitete Daten werden herangezogen, um ein rechnergestütztes Modell für in-silico-Screenings großer virtueller Substanzbibliotheken zu entwickeln, um mutmaßliche selektive sowie Breitband- ABCB1-, ABCC1- und ABCG2-Agonisten vorherzusagen. In Ergänzung werden groβe analoge Substanzbibliotheken von Partnern dieses Projekts mit etablierten Transporter-Assays gescreent, um neue Grundstrukturen für eine weitergehende synthetische Optimierung zu finden. Mit vielversprechenden Treffer-Molekülen soll ein auf Aβ-Proteinen basierendes Hoch-Durchsatz-Testsystem etabliert werden. Abschlieβend werden diese Kandidaten auf ihre Fähigkeit hin untersucht, ABC- Transporter zu induzieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Norwegen
• Gastgeber: Professor Dr. Jens Pahnke