Design, Synthese und biologische Bewertung von ABC Transporter-Agonisten zur Entwicklung neuer Alzheimer Therapeutika
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Da bis heute keine heilende Behandlungsmethode gegen Morbus Alzheimer zur Verfügung steht, sind die Entdeckung und Erschließung neuer pharmakologischer Zielstrukturen notwendig um die molekularen Hintergründe dieser Erkrankung zu verstehen und gezielt neue und effektive Arzneistoffe zu entwickeln. ATP-binding cassette (ABC) Transporter wurden mit der Säuberung des Gehirns von Amyloid-β Proteinen (Aβ) in Verbindung gebracht, und deren gestörte Funktion geht mit AD einher. Die Aktivierung dieser Transportproteine wurde als eine mögliche Strategie zur Behandlung von AD vorgeschlagen, jedoch sind Aktivatoren von ABC Transportern bis heute kaum beschrieben, wurden nie gezielt entwickelt, und Struktur-Wirkungsbeziehungen sind unbekannt. Das Ziel des Projektes war die systematische Entwicklung kleiner Moleküle, welche die am meisten mit AD in Verbindung gebrachten ABC Transporter, ABCB1, ABCC1 und ABCG2, funktionell aktivieren. Diese systematische Entwicklung fußte auf drei Strategien: (i) die auf die wenigen Literaturberichte basierende Entwicklung eines virtuellen Durchleuchtungsprotokolls um strukturell neue Aktivatoren vorherzusagen; (ii) die Identifizierung bedeutsamer Grundstrukturen in bekannten Aktivatoren und darauf basierend das Design und die Entwicklung monomerer und dimerer Moleküle durch simple Syntheseansätze; und (iii) die Durchleuchtung vorhandener Substanzbibliotheken von Kollaborateuren zur zufälligen Entdeckung strukturell neuartiger Aktivatoren. Die erste Strategie brachte eine neue Computer-gestützte Methode, ‚computer-aided pattern analysis‘ (‚C@PA‘) hervor. C@PA war klassischen Computer-gestützten Methoden wie Similarity Search oder Pharmacophore Modelling überlegen. C@PA brachte dutzende strukturell neuartige Aktivatoren von ABCB1 und ABCC1 hervor, während keine Aktivatoren für ABCG2 entdeckt werden konnten. Ausgewählte Aktivatoren erhöhten auch die Aktivität der ATPase beider Transporter, welche die Energie für den aktiven Transport bereitstellt, wodurch ein eindeutiger Bezug zu echter funktioneller Aktivierung hergestellt wurde. Bestimmte Vertreter zeigten diese Aktivierung auch in alternativen Assays in einer konzentrationsabhängigen Weise. Die zweite Strategie brachte ebenfalls viele Grundstrukturen mit aktivierendem Charakter gegenüber ABCB1 und ABCC1 hervor, wobei Phenothiazine den stärksten Effekt bei ABCC1 aufwiesen. Studien zu Struktur-Wirkungsbeziehungen zeigten die Bedeutsamkeit des Schwefels dieser Grundgerüst-Struktur. Leider brachte die Durchleuchtung der 115 Moleküle großen Substanzbibliothek eines Kollaborateurs keine Aktivatoren hervor. Zwei wesentliche Errungenschaften dieses Projektes sind (i) das neue computer-gestützte Vorhersagemodell C@PA, welches verlässlich und robust eine breite Anwendbarkeit zeigte; und (ii) die Entdeckung vieler neuer Aktivatoren, wobei im Speziellen der vorhergesagte Phenothiazin-basierte ABCC1 Aktivator der vielversprechendste Kandidat für die mögliche Arzneistoffentwicklung gegen AD ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Superior Pyrimidine Derivatives as Selective ABCG2 Inhibitors and Broad-Spectrum ABCB1, ABCC1, and ABCG2 Antagonists. Journal of Medicinal Chemistry, 63(18), 10412-10432.
Silbermann, Katja; Li, Jiyang; Namasivayam, Vigneshwaran; Baltes, Fabian; Bendas, Gerd; Stefan, Sven Marcel & Wiese, Michael
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Vesicular ATP-binding cassette transporters in human disease: relevant aspects of their organization for future drug development. Future Drug Discovery, 2(4).
Stefan, Katja; Wen, Leck Lionel Yi; Namasivayam, Vigneshwaran; Bascuñana, Pablo; Huang, Michael Li-Hsuan; Riss, Patrick Johannes; Pahnke, Jens; Jansson, Patric Jan & Stefan, Sven Marcel
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Binding mode analysis of ABCA7 for the prediction of novel Alzheimer's disease therapeutics. Computational and Structural Biotechnology Journal, 19, 6490-6504.
Namasivayam, Vigneshwaran; Stefan, Katja; Pahnke, Jens & Stefan, Sven Marcel
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Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition)1. Autophagy, 17(1), 1-382.
Klionsky, Daniel J.; Abdel-Aziz, Amal Kamal; Abdelfatah, Sara; Abdellatif, Mahmoud; Abdoli, Asghar; Abel, Steffen; Abeliovich, Hagai; Abildgaard, Marie H.; Abudu, Yakubu Princely; Acevedo-Arozena, Abraham; Adamopoulos, Iannis E.; Adeli, Khosrow; Adolph, Timon E.; Adornetto, Annagrazia; Aflaki, Elma; Agam, Galila; Agarwal, Anupam; Aggarwal, Bharat B.; Agnello, Maria ... & Tong, Chun-Kit
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Rational drug design of 6-substituted 4-anilino-2-phenylpyrimidines for exploration of novel ABCG2 binding site. European Journal of Medicinal Chemistry, 212, 113045.
Silbermann, Katja; Li, Jiyang; Namasivayam, Vigneshwaran; Stefan, Sven Marcel & Wiese, Michael
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Strategies to Gain Novel Alzheimer’s Disease Diagnostics and Therapeutics Using Modulators of ABCA Transporters. Free Neuropathol. 2021, 2, 33
Pahnke, J.; Bascunana, P.; Brackhan, M.; Stefan, K.; Namasivayam, V.; Koldamova, R.; Möhle, L. & Stefan, S. M.
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A Novel Huntington’s Disease Assessment Platform to Support Future Drug Discovery and Development. International Journal of Molecular Sciences, 23(23), 14763.
Wu, Jingyun; Möhle, Luisa; Brüning, Thomas; Eiriz, Iván; Rafehi, Muhammad; Stefan, Katja; Stefan, Sven Marcel & Pahnke, Jens
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ABC Transporter C1 Prevents Dimethyl Fumarate from Targeting Alzheimer’s Disease. Biology, 12(7), 932.
Möhle, Luisa; Stefan, Katja; Bascuñana, Pablo; Brackhan, Mirjam; Brüning, Thomas; Eiriz, Ivan; El, Menuawy Ahmed El Menuawy; van Genderen, Sylvie; Santos-García, Irene; Górska, Anna Maria; Villa, María; Wu, Jingyun; Stefan, Sven Marcel & Pahnke, Jens
