Therapeutische Strategien zur Verhinderung von Stoffwechsel-induzierten Resistenzmechanismen während der Chemotherapie zur Reduzierung von Metastasenbildung
Biochemie
Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Heutzutage stellt das metastatische Fortschreiten einer Krebserkrankung die häufigste Todesursache für Patienten dar. Trotz entscheidender Fortschritte sind die zellulären Mechanismen die Metastasierung bedingen nicht vollständig verstanden. Da die Metastasierung einer Krebserkrankung auch in Form eines Rückfalls nach einer Therapie auftritt, ist es wichtig zu untersuchen, ob bestimmte Chemotherapien selbst zelluläre Veränderungen herbeiführen die dann ihrerseits Metastasierung begünstigen. Es ist dabei innerhalb der letzten Dekade immer klarer geworden, dass der zelluläre Stoffwechsel essentiel für Tumorwachstum und –metastasierung ist, da seine flexible Anpassung es Krebszellen ermöglicht wechselnden Ansprüchen hinsichtlich Biomasseproduktion und Energiebedarf während der Metastasierung gerecht zu werden. Im Rahmen dieses Stipendiums war es meine Absicht Expertenkenntnisse im Gebiet des Krebsstoffwechsels zu erlangen und dessen Relevanz für metastatische Tumorerkrankungen zu untersuchen. Im Speziellen, habe ich analysiert wie Veränderungen im zellulären Stoffwechsel während einer Chemotherapie Anpassungen bedingen die zu einer erhöhten Migration, Invasivität und Metastasierung von Krebszellen führen. Das Definieren solcher metabolischer Anpassungen als Grundlage für Metastasenbildung ermöglicht es, potentielle therapeutische Interventionen zu identifizieren, die dem metastatischen Fortschreiten einer Krebserkranung unter Chemotherpie entgegenwirken. Mit Hilfe diese Stipendiums war es mir möglich grundlegende, mechanistische Details des Folat-vermittelten One Carbon Zykluses (1C) aufzuklären, einem Stoffwechselweg mit entscheidener Bedeutung für Teilung und Überleben von Krebszellen. Ich konnte zeigen, dass der 1C bedeutend ist für die Krebszellmigration unter Chemotherapie und dass eine Inhibition der mitochondrialen 1C Aktivität das Potential hat der Migration von Krebszellen entgegenzuwirken. Aufgrund dieses Befundes war ich daran interessiert, gezielte Interventionsstrategien zum Limitieren der 1C Aktivität zu definieren und konnte einen neu entwickelten Wirkstoff hinsichtlich seines 1C inhibitorischen Potentials metabolisch charakterisieren. Auch wenn dieser Wirkstoff sich als nicht geeignet zum speziellen Inhibibieren des mitochondrialen 1C heraustellte, so konnten wir doch seine molekulare Funktionsweise beschreiben, wichtige mechanistische Details des 1C aufklären und Strategien definieren um gezielt Krebszellen abzutöten. Meine Forschung während dieses Stipendiums hat Implikationen für das grundlegende Verständnis der Regulation von Stoffwechselwegen in Krebszellen und zeigt Möglichkeiten, dieses Wissen zu nutzen um mit gezielten Therapien das Abtöten von Krebszellen zu verbessern und der Metastasierung unter Chemotherapie entgegenzuwirken. Der nächste Schritt wird es sein, die gewonnen Erkenntnisse zu therapeutischen Interventionen in Mausmodellen hinsichtlich ihrer potenziellen klinischen Anwendbarkeit zu bewerten.
Link zum Abschlussbericht
https://repository.publisso.de/resource/frl:6526939
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mitochondria preserve an autarkic one-carbon cycle to confer growth-independent cancer cell migration and metastasis. Nature Communications, 13(1).
Kiweler, Nicole; Delbrouck, Catherine; Pozdeev, Vitaly I.; Neises, Laura; Soriano-Baguet, Leticia; Eiden, Kim; Xian, Feng; Benzarti, Mohaned; Haase, Lara; Koncina, Eric; Schmoetten, Maryse; Jaeger, Christian; Noman, Muhammad Zaeem; Vazquez, Alexei; Janji, Bassam; Dittmar, Gunnar; Brenner, Dirk; Letellier, Elisabeth & Meiser, Johannes
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Pharmacological targeting of MTHFD2 suppresses acute myeloid leukemia by inducing thymidine depletion and replication stress. Nature Cancer, 3(2), 156-172.
Bonagas, Nadilly; Gustafsson, Nina M. S.; Henriksson, Martin; Marttila, Petra; Gustafsson, Robert; Wiita, Elisée; Borhade, Sanjay; Green, Alanna C.; Vallin, Karl S. A.; Sarno, Antonio; Svensson, Richard; Göktürk, Camilla; Pham, Therese; Jemth, Ann-Sofie; Loseva, Olga; Cookson, Victoria; Kiweler, Nicole; Sandberg, Lars; Rasti, Azita ... & Helleday, Thomas
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Formate overflow drives toxic folate trapping in MTHFD1 inhibited cancer cells. Nature Metabolism, 5(4), 642-659.
Green, Alanna C.; Marttila, Petra; Kiweler, Nicole; Chalkiadaki, Christina; Wiita, Elisée; Cookson, Victoria; Lesur, Antoine; Eiden, Kim; Bernardin, François; Vallin, Karl S. A.; Borhade, Sanjay; Long, Maeve; Ghahe, Elahe Kamali; Jiménez-Alonso, Julio J.; Jemth, Ann-Sofie; Loseva, Olga; Mortusewicz, Oliver; Meyers, Marianne; Viry, Elodie ... & Meiser, Johannes
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Formate promotes invasion and metastasis in reliance on lipid metabolism. Cell Reports, 42(9), 113034.
Delbrouck, Catherine; Kiweler, Nicole; Chen, Oleg; Pozdeev, Vitaly I.; Haase, Lara; Neises, Laura; Oudin, Anaïs; Fouquier, d.’Hérouël Aymeric; Shen, Ruolin; Schlicker, Lisa; Halder, Rashi; Lesur, Antoine; Schuster, Anne; Lorenz, Nadja I.; Jaeger, Christian; Feucherolles, Maureen; Frache, Gilles; Szpakowska, Martyna; Chevigne, Andy ... & Meiser, Johannes
