Regulatorische Funktionen oxidativer/antioxidativer Prozesse während der Wirts-Erreger-Interaktionen in der Tuberkulose

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich E. Schaible
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447447740

Tuberkulose (TB) ist immer noch die häuigste Todesursache, die von einer Erregerart ausgelöst wird, nämlich von dem Bakterium, Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Immer häufiger treten TB-Fälle mit multiresistenten Keimen auf, die oft zu Fehlschlägen in der Behandlung führen und damit ein globales Gesundheitsproblem darstellen. Wichtige Kennzeichen der aktiven TB, sind die Akkumulation neutrophiler Granulozyten in den Infektionsherden. In Lungenproben von Patienten stellen Neutrophile die größte Mtb-infizierte Zellpopulation dar. Wir haben kürzlich bewiesen, dass Mtb in Neutrophilen nekrotischen Zelltod auslöst. Die nachfolgende Aufnahme der Erreger zusammen mit nekrotischeb Neutrophilen durch Makrophagen ermöglicht ihnen die Vermehrung im Makrophagen und dessen anschließenden nekrotischen Zelltod. Reaktive Sauerstoffverbindungen (ROS) fungieren als Mediatoren des nekrotischen Zelltods der Neutrophilen und sind an der Pathogenese in der aktiven TB beteiligt, so an der galoppierenden Entzündung, Granulomnekrose, Gewebsschädigung und schlussendlich, Übertragung der Erreger durch ausgehustete Aerosolpartikel. Es ist jedoch unklar, wie genau ROS zum nekrotischen Zelltod Mtb-infizierter Zellen beitragen. ROS aber auch reaktive Stickstoffverbindungen (RNS) ebenso wie protektive Antioxidationssysteme sind essentielle Akteure in der angeborenen Immunantwort gegen Pathogene. Allerdings sind Oxidations- und Antioxidationssysteme nicht nur am Tod bzw. Überleben von angeborenen Immunzellen beteiligt, sondern agieren im Wesentlichen als Signalmoleküle. Um die molekularen Interaktionen und regulatorischen Funktionen der Oxidations- und Antioxidationssysteme der Wirtszelle beim apoptotischen bzw. nekrotischem Zelltod nach Mtb-Infektion zu verstehen, wollen wir eine umfassende Charakterisierung der Thiol- bzw. Nitrosyl-modifizierten Proteine Mtb-infizierter Makrophagen und Neutrophilen anhand der Ox-RAC-Methode durchführen. Dies werden wir mit fokussierten Studien an Schlüsselwegen der Redox-Systeme kombinieren. Erste Ergebnisse deuten an, dass nur bestimmte Proteine nach Mtb-Infektion oxidiert bzw. nitrosyliert werden. Dies könnte ein zellulärer Schlüsselmoment darstellen, der über Apoptose oder Nekrose entscheidet. Unser langfristiges Ziel ist es, die Redox-basierte Regulation mechanistisch zu verstehen und Struktur-Funktion-Analysen der Schlüsselproteine durchzuführen um ihre Funktionen in der Wirtsantwort der Abvwehrzellen genau zu bestimmen. Wir kombinieren die Expertisen unserer Gruppen in Biochemie und Zellbiologie und verbinden Proteom- und Funktionsanalysen, um relevante Einblicke in die Interaktionen zwischen Phagozyten und Mtb zu bekommen. Dadurch hoffen wir neue Mechanismen, die über regulierten Zelltod oder Nekrose sowie die nachfolgende Wirtsantwort und Entzündungsreaktion entscheiden, zu finden, um die Redox-Systeme in Phagozyten bessr zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Moran Benhar, Ph.D.