Einfluss einer mPGES-1 Inhibition bei der Regeneration gestörter Peristaltik nach ureteraler Obstruktion am Mausmodell

• Antragstellerin: Dr. Alina Reicherz
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447617010

EinführungUreterale Obstruktion, verursacht zum Beispiel durch Uretersteine, Tumoren und Nierenbeckenabgangsengen, kann Schmerzen verursachen, zu Infektionen und zur Niereninsuffizienz führen. Die Harnleitermotilität und Peristaltik befördert normalerweise Urinboli von der Niere zur Blase. Eine Harnleiterobstruktion führt zu einer Störung der Peristaltik und konsekutiv zu einer Hydronephrose. Am Tiermodell konnte gezeigt werden, dass bei Harnleiterobstruktion inflammatorische Prozesse getriggert werden, die für Störungen der Peristaltik verantwortlich sind. Eine wesentliche Rolle hat die COX-2 / mPGES-1 / PGE2-Signalkaskade. Studien zur Motilität nach intestinaler Obstruktion zeigen vielversprechende Effekte einer mPGES-1-Hemmung auf die Langzeitmotilität.ZielsetzungZiel ist es, den Einfluss einer COX-2- und mPGES-1-Hemmung auf die Regeneration der Harnleiterfunktion nach Harnleiterobstruktion zu untersuchen. Hierzu soll die 1.) Regeneration der Peristaltik überwacht,2.) persistierende Veränderungen in der COX-2- und mPGES-1-Expression im Urothel nach Regeneration der Peristaltik untersucht,3.) Auswirkungen auf die PGE2-Konzentration im Urin bestimmt und4.) anhaltende histomorphologische Veränderungen im Harnleiter, zum Beispiel im Sinne einer Fibrose untersucht werden.MethodeEs erfolgt eine unilaterale Harnleiterobstruktion über 24 Stunden, 7 Tage und 14 Tage bei je 30 Mäusen pro Gruppe. Je 15 Mäuse pro Gruppe erhalten während der Obstruktion den mPGES-1-Inhibitor CAY10526, je 15 den COX-2-Inhibitor NS-398 und weitere je 15 Kontrollmäuse 0,9 % NaCl-Lösung. Die Dauer bis zur Regeneration der Peristaltik wird sonographisch bestimmt. Nach Regeneration der Peristaltik wird die Expression von mPGES-1 und COX-2 in den obstruierten und nicht obstruierten Harnleitern durch Western Blot und Immunhistochemie bestimmt. Die Peristaltik und die PGE2-Konzentration im Urin werden vor, während und nach der Obstruktion untersucht. Eine histologische Analyse des Harnleiters und des Nierenbeckens wird durchgeführt, um dauerhafte Auswirkungen zu ermitteln. Bei weiteren 10 Kontrollmäuse werden die Untersuchungen analog nach Laparatomie, ohne dass eine Obstruktion angelegt wird, durchgeführt.ZielDie vorliegende Studie soll Signalwege identifizieren, die, die durch Obstruktion verursachte Entzündung hemmen und für eine Störung der Peristaltik verantwortlich sind. Die Identifizierung dieses Mechanismus würde die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze ermöglichen. COX-2- und mPGES-1-Inhibitoren könnten die Regeneration beschleunigen und somit den Verlust der Ureterperistaltik verringern, eine der Hauptkomplikationen einer ureteralen Obstruktion.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dirk Lange, Ph.D.