Die Rolle der Neurotrophic receptor kinase 3 (Ntrk3) bei podozytären Erkrankungen.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Britta George
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447767934

Podozyten spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung glomerulärer Erkrankungen. Sie zeigen eine komplexe Morphologie mit Zellfortsätzen, zwischen denen der Interzellularkontakt – die Schlitzmembran – lokalisiert ist. Diese ist essenziell für einen funktionellen Nierenfilter. Neurone zeigen ebenfalls differenzierte Zellfortsätze. Organisierte neuronale Zellfortsätze entstehen durch das Zusammenwirken von extrazellulären ‚Guidance Cues‘, die über spezifische Rezeptoren in Neuronen die Entwicklung der Fortsätze dirigieren. Viele dieser ‚Guidance Cues‘ sind auch im Podozyten exprimiert und an der Entwicklung und Veränderungen bei Erkrankung der podozytären Zellfortsätze beteiligt. Die Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase 3 (Ntrk3) ist ein neuronaler ‚Guidance Rezeptor‘ und wird im Podozyten exprimiert. Wir zeigten, dass Ntrk3 Erk und WAVE2-abhängige Signale zum Aktinzytoskelett kultivierter Podozyten überträgt. Dies führt zu gesteigerter Migration. Normoglykämische Nephron-spezifische Ntrk3 knockout Mäuse mit frühem Knockout im Podozyten zeigen einen Phänotyp, der einer diabetischen Nephropathie ähnlich ist. Wir konnten in einer Phosphoproteom-Analyse von Podozyten, die den Ntrk3 überexprimieren und mit dem Ntrk3-Liganden stimuliert wurden, zeigen, dass hierdurch Phosphoproteine in Insulin-assoziierten, Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase (ErbB)-assoziierten Signalwegen sowie metabolischen und mitochondrialen Prozessen überrepräsentiert sind. Zudem konnten wir zeigen, dass der Ntrk3 Ligand im Podozyten eine Transaktivierung des Insulin growth factor 1 Receptors (Igf1R) auslöst. Unsere Hypothese lautet, dass Ntrk3 an der Entstehung einer diabetischen Nephropathie beteiligt ist und dies über die Regulation metabolischer Signalwege (Igf1R- und ErbB-assoziiert) und mitochondrialer Prozesse vermittelt. Wir werden Signalinteraktionen von Ntrk3 mit dem Igf1R und ErbB- assoziierter Signaltransduktion im kultivierten Podozyten und in den knockout Mäusen untersuchen. Zudem werden wir die Rolle von Ntrk3 in der Regulation von mitochondrialen Prozessen in kultivierten Podozyten und unserem Knockout-Mausmodell analysieren. Dann werden wir die Rolle von Ntrk3 bei der Entstehung der diabetischen Nephropathie mittels chemischem Mausmodell der diabetischen Nephropathie auf Nephron- und Podozyten-spezifischem Ntrk3 überexprimierendem Hintergrund charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen