Regulation von Zelloberflächenproteinen durch Mitglieder der CMTM-Familie

• Antragsteller: Professor Dr. Gerd Walz
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447922077

Das akute Nierenversagen ist eine häufige Komplikation schwerer menschlicher Erkrankungen. Die frühen adaptiven Veränderungen sind nur unzureichend erklärt, da es bisher nicht möglich ist, die Reparaturvorgänge nach einer Schädigung unmittelbar zu erfassen. Mit Hilfe des Zebrafisch-Pronephros-Modells konnten mehrere Moleküle identifiziert werden, welche eine essentielle Rolle für den Migrations-abhängigen Reparaturprozess spielen, der unmittelbar nach einer Schädigung einsetzt. EpCAM ist eines der Moleküle, welches in den Zellen unmittelbar neben einer Verletzung induziert wird. Affinitätsreinigung in Verbindung mit Massenspektroskopie führte zur Identifizierung von CMTM6. CMTM4 und CMTM6 wurden kürzlich als PD-L1-regulierende Proteine identifiziert. PD-L1 findet sich auf der Oberfläche von Tumorzellen und hilft diesen Zellen, einer zielgerichteten Immunantwort zu entkommen. Wir konnten nachweisen, dass CMTM4 und CMTM6 im Pronephros und im posterioren Lateral-Line-Primordium (pLLP) exprimiert wird. Depletion von Zebrafisch cmtm4 beeinträchtigt die pLLP-Migration und führt zur intrazellulären Akkumulation von Cxcr4b. Diese Befunde legen nahe, dass CMTM-Proteine das intrazelluläre Trafficking von Oberflächenproteinen beeinflussen. Da sowohl EpCAM wie auch CXCR4 eine Rolle bei Tumorinvasion und –metastasierung spielen, wollen wir die molekularen Funktionen von CMTM4 und CMTM6 aufklären, um so deren Rolle für Zellmigration und Reparaturprozesse zu verstehen. Konkret soll 1) die Bedeutung von CMTM-Proteinen für den Transport und die intrazelluläre Signalübertragung von Rezeptoren, 2) die Bedeutung von CMTM-Proteinen für zelluläre Programme und 3) die Rolle von CMTM-Proteinen in der Regulation von Rezeptor-abhängigen Programmen in vivo untersucht werden. Zusammenfassend werden die vorgeschlagenen Experimente die molekularen Funktionen von CMTM4 und CMTM6 sowie deren Rolle bei der Regulation von Oberflächenrezeptoren charakterisieren und zeigen, ob diese Moleküle eine Rolle bei Zellmigration, Reparatur und Tumormetastasierung spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen