Einfluss der Potenzierung der Glukosesensorik auf die Glukose-stimulierte Insulinsynthese und -sekretion in Pankreas-Betazellen

• Antragsteller: Tiago Cardoso Alves, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448013946

Ziel des vorliegenden Projekts ist die Verbesserung der Betazellfunktion durch die Modulation des Zellstoffwechsels. Trotz zahlreicher Hinweise, die auf eine wichtige Rolle des Glukosestoffwechsels bei der Stimulation der Insulinsynthese und -sekretion hinweisen, sind die zugrundeliegenden Mechanismen bislang unbekannt. Dies ist auf die Komplexität des zellulären Stoffwechsels und auf einen Mangel an geeigneten Untersuchungsmethoden zurückzuführen. Die Entwicklung einer Methode zur hochauflösenden Flussanalyse durch den Antragsteller war auf diesem Gebiet ein entscheidender Durchbruch. Der kombinierte Einsatz von Massenspektrometrie und stabilen Isotopen ermöglichte die Charakterisierung des Stoffwechsels von Betazellen sowohl in Bezug auf die Flussrate als auch auf die Flussregulierung.Die zugrundeliegende Hypothese des hier vorliegenden Antrags postuliert, dass durch die Analyse des Stoffwechsels mit stabilen Isotopen, der/die Stoffwechselweg(e) identifiziert werden können, welche die glukosegesteuerte Insulinsynthese und -sekretion regulieren. Die Arbeitshypothese beruht auf der Annahme, dass durch eine Erhöhung des Stoffwechselflusses die Betazellfunktion verbessert werden kann. Durch den Einsatz der hochauflösenden Flussanalyse hat der Antragsteller einen Signalweg der Glukosesensorik in Beta-Zellen identifiziert. Basierend auf den vorliegenden Vorarbeiten wird die Rolle des Stoffwechsels bei der Regulation der Betazellfunktion in folgenden Bereiche unterteilt: 1) Einfluss der metabolischen Modulation auf die glukosegesteuerte Insulinsekretion. Hier wird die Änderung des Flusses durch den Glukosesensor-Signalweg und die damit verbundene Anpassung der Insulinsekretion durch Störungen des umgebenden Stoffwechsels untersucht. 2) Einfluss der metabolischen Modulation auf die glukosegesteuerte Insulinsynthese. Hier sollen Veränderungen in der Insulinsynthese in Folge der Modulation des Glukosesensor-Signalwegs gemessen werden. 3) Identifizierung von Stoffwechselfaktoren, welche in der Lage sind, die Glukosemessung zu verstärken. Besonderes Augenmerk wird auf den NADH-Umsatz als Verstärkungsmechanismus der Glukosesensorik gelegt.Zusammenfassend ist das Ziel des vorliegenden Antrages die Möglichkeiten dieser neuen, vom Antragsteller entwickelten Technologie der Stoffwechselflussanalyse zu nutzen, um die entscheidenden Faktoren für die Interaktion zwischen Glukosestoffwechsel und Insulinsekretion und -synthese zu identifizieren. Diese Studie, die untersucht, wie die Signalwege zur Verbesserung der Beta-zellfunktion manipuliert werden können, soll wertvolle Informationen für die Entwicklung neuer Therapien für Typ-2-Diabetes liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen