Bedeutung der tangentialen Migration für die Reifung des kortikalen Netzwerks

• Antragsteller: Professor Dr. Knut Holthoff; Professor Dr. Knut Kirmse; Professor Dr. Ralf Stumm
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448069679

GABAerge Interneurone sind unverzichtbare hemmende Netzwerkelemente des zerebralen Kortex. Sie regeln dort das Gleichgewicht von Erregung und Hemmung, erzeugen während der postnatalen Entwicklung synchrone Netzwerkaktivität und sind an kognitiven und emotionalen Prozessen beteiligt. Defekte in der Embryonalentwicklung kortikaler Interneurone (cIN) beeinträchtigen die funktionelle Reifung des Kortex, was eine Prädisposition für neurologische und psychiatrische Störungen zur Folge haben kann. Da cIN im ventralen Telenzephalon gebildet werden, müssen sie weit migrieren, um sich gleichmäßig über den Kortex zu verteilen. Man weiß mittlerweile, dass die intrakortikale Wanderung der cIN einer ausgefeilten genetischen Kontrolle unterliegt. Diese führt dazu, dass sich die Zellen tangential – also parallel zur Hirnoberfläche – in definierten Schichten bewegen. Obwohl dieser Kontrollmechanismus mittlerweile gut verstanden wird, ist immer noch ungeklärt, ob die schichtspezifische tangentiale Migration der cIN wichtig für die Entwicklung eines funktionellen Kortex ist. Wir möchten deshalb untersuchen, wie genetische Defekte, die die schichtspezifische Wanderung der cIN stören, die postnatale Reifung des Kortex beeinflussen. Wir schlagen dazu einen multimethodischen Ansatz unter Einbeziehung der komplementären Expertisen der Arbeitsgruppen Stumm, Kirmse und Holthoff vor. Im Einzelnen werden wir für definierte kortikale Neuronentypen Schichtung und Anzahl, immediate early gene Antworten und das Transkriptom untersuchen. Parallel dazu werden die intrinsischen Membraneigenschaften und die synaptischen input-output Charakteristika kortikaler Neurone erfasst und die neuronale Netzwerkdynamik in vivo charakterisiert. Unsere Studien finden an etablierten Mausmodellen mit genetischen Defekten im Cxcl12/ Cxcr4/ Ackr3 Signalmodul statt, welches das wichtigste chemotaktische Signal für tangential wandernde cIN erzeugt. Mit unserer Arbeit möchten wir verstehen, wie die genetische Kontrolle der schichtspezifischen tangentialen Interneuron-Migration zur Entwicklung eines funktionellen kortikalen Netzwerks beiträgt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen