Photodynamische Therapie und Ionisierende Strahlung - ein multimodaler Ansatz zur effektiven Behandlung des Harnblasenkarzinoms.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Photodynamische Therapie (PDT) in Kombination mit Ionisierender Strahlung (IR) ist ein vielversprechender Ansatz zur Auslösung einer multimodalen Tumorzerstörung mit immunstimulatorischer Wirkung. Das Projekt sollte erstmalig den Nutzen einer PDT mit dem near-infrared Farbstoff THPTS in Kombination mit IR zur effektiven Behandlung des Harnblasenkarzinoms (BCa) untersuchen. In vitro Versuche in humanen BCa-Organoiden mit inverser Harnblasenstruktur zeigten eine Tumor-selektive Zytotoxizität (konzentrationsabhängig, Zelllinien-abhängig) der PDT mit/ohne IR in den Tumorzellschichten. Die synergistischen Effekte der Kombinationstherapie konnten 3 Tage nach Behandlung aufgezeigt werden. Die IR+PDT führte in Abhängigkeit des analysierten Zelltyps zu multimodalen Tumorzelltod via Apoptose, Nekroptose, und/oder Pyroptose. Die Migration von ko-kultivierten T-Zellen (Jurkat) in die Umgebung (ECM) der behandelten Organoide weist darüber hinaus auf die immunogene Wirkung hin. Die Evaluierung von Sicherheit und Effektivität der lokalen PDT+IR (einmalig/dreimalig; vs. Monotherapien und Kontrollen) wurde im orthotopen F344 Fischer-Rattenmodell durchgeführt. Nach der Kaplan- Meier-Analyse erfolgte die histologische Untersuchung der gewonnenen Harnblasen mit Bestimmung der Anzahl vitaler Tumore, des maximalen basalen Durchmessers und des sog. Tumorregressions-Grading. In den in vivo Versuchen zeigte sich die Notwendigkeit einer mehrfachen Applikation von PDT und/oder IR. Die dreimalige PDT führte im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen zu einer Verdopplung des medianen Überlebens. Bei der dreimaligen Kombinationstherapie und der dreimaligen IR-Monotherapie wurden die Abbruchkriterien im Beobachtungszeitraum nicht erreicht. Die Überlegenheit der Kombinationstherapie zeigte sich anschließend in der Histologie. Es konnte nachgewiesen werden, dass ausschließlich die dreimalige IR+PDT in allen Tumoren zu einer Response auf die Behandlung geführt hat. Die strahleninduzierten Schädigungen der Harnblasenwand waren bei der fraktionierten Behandlung gering. Die Entwicklung einer neuartigen fokalen Kombinationstherapie aus PDT+IR könnte eine schonende, effektive und Resistenzenunabhängige Behandlung des BCa ermöglichen. Die immunogenen Effekte von PDT+IR könnten zum langfristigen Therapieerfolg beitragen (Senkung Rezidiv-Raten, Hemmung Metastasierungen) bzw. durch adjuvante Immuntherapie verstärkt werden. Eine vergleichende Analyse der Immunmodulation war in vivo aufgrund der häufig erreichten kompletten Tumorregression in den einzelnen Versuchsgruppen nicht zielführend. Die Analysen der lokalen und systemischen Immunantwort werden in einer weiteren behördlich genehmigten Kohorte mit definiertem Terminationszeitpunkt fortgeführt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Synergistic effects of ionizing radiation (IR) and photodynamic therapy (PDT) in human bladder cancer organoids, 74th Congress of the German Society of Urology (DGU), 21th – 24th September 2022, Hamburg, Germany
A. Reinhold, A. Glasow, I. Patties, A. Weimann, S. Nürnberger, J. Neuhaus & M. Berndt-Paetz
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Cell Line-Based Human Bladder Organoids with Bladder-like Self-Organization—A New Standardized Approach in Bladder Cancer Research. Biomedicines, 11(11), 2958.
Berndt-Paetz, Mandy; Han, Shanfu; Weimann, Annett; Reinhold, Annabell; Nürnberger, Sandra & Neuhaus, Jochen
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Ionizing radiation (IR) and photodynamic therapy (PDT) led to necroptosis- and ferroptosis-induced cytotoxicity and immune cell invasion in human bladder cancer organoids, 75th Congress of the German Society of Urology (DGU), 20th – 23th September 2023, Leipzig, Germany
A. Reinhold, A. Glasow, S. Nürnberger, J. Neuhaus & M. Berndt-Paetz
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Ionizing radiation (IR) and photodynamic therapy (PDT) led to prolonged survival and tumor reduction in an orthotopic rat bladder cancer model, 76th Congress of the German Society of Urology (DGU), 25th – 28th September 2023, Leipzig, Germany
S. Nürnberger, A. Glasow, S. Gonsior, E. Pączek-Hippe, J. Neuhaus & M. Berndt-Paetz
