Target Identifizierung und Wirkmechanismus Studien von Phyllobilinen, Naturstoffe mit Effekten auf Krebszellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Phyllobiline, tetrapyrrolische Naturstoffe, die aus dem Abbau von Chlorophyll entstehen, sind vor allem mit den leuchtenden Herbstfarben der Blätter verbunden. Während die vorherrschenden Abbauprodukte, die Phylloleucobiline, keine Farbe aufweisen, lassen sie sich leicht in gelbe (Phylloxanthobiline) und rosafarbene (Phylloroseobiline) Pigmente umwandeln, die ebenfalls natürlich vorkommen und zur Herbstfärbung der Blätter beitragen. Für diese Verbindungen konnten wir in unseren Vordaten bereits interessante Bioaktivitäten zeigen, unter anderem, dass gewisse Phyllobiline das Wachstum von Krebszellen in vitro hemmen können, sowie den programmierten Zelltod Apoptose auslösen können. Diese Erkenntnisse bieten eine vielversprechende Grundlage für die Erforschung ihres Potenzials als zukünftige Wirkstoffe oder als Inhaltsstoffe von pflanzlichen Arzneimitten und pflanzenbasierter Nahrung. Um die Phyllobiline statt als Nebenprodukte des Chlorophyllabbaus als wichtige pflanzliche Inhaltsstoffe zu positionieren, haben wir unsere Suche nach diesen Naturstoffen weiter fortgesetzt und konnten diese in wichtigen Arzneipflanzen und Nahrungsmitteln nachweisen, sowie deren Beitrag zu deren Bioaktivitäten nachweisen. Um die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Effekte aufzuklären, haben wir es uns als Ziel gesetzt, Zielstrukturen in menschlichen Zellen, sogenannte Targets, zu identifizieren. Zur nicht zielgerichteten Target Identifizierung haben wir ein Yeast-3-Hybrid-System (Y3H) weiterentwickelt, um Phyllobiline gegen humane cDNA-Bibliotheken zu testen. An Hand dieses erfolgreich etabliertes Y3H-Screening-System konnte bereits ein neues Target eines weit verbreiteten Medikaments identifiziert und damit die Effektivität dieser Methode bewiesen werden. Die Anwendung dieses Systems auf Phyllobiline hat zur Entdeckung mehrerer interessanter potentieller Targets geführt, die derzeit weiter untersucht werden. Ergänzend dazu nutzten wir Affinitätschromatographie, bei der Phyllobiline an feste Träger gekoppelt wurden, um potenzielle Targets zu isolieren. Auch diese sollen in Zukunft bestätigt werden. Besonders hervorzuheben ist die Entdeckung des Zytoskelettproteins Aktin als Target sowohl für Phyllobiline, als auch für die strukturell verwandten Häm-abgeleiteten Tetrapyrrole Bilirubin und Biliverdin. Diese Fortschritte positionieren Phyllobiline als Verbindungen mit für Anwendungen in Ernährung, Medizin und Umwelt. Zukünftige Forschung wird sich auf die detaillierte Charakterisierung der identifizierten Interaktionen konzentrieren und den Weg für innovative Nutzungsmöglichkeiten dieser natürlich gewonnenen Moleküle ebnen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Rising levels of antioxidative phyllobilins in stored agricultural produce and their impact on consumer acceptance. npj Science of Food, 5(1).
Karg, Cornelia A.; Neubig, Christina M.; Roosen, Jutta & Moser, Simone
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Tetrapyrrolic Pigments from Heme‐ and Chlorophyll Breakdown are Actin‐Targeting Compounds. Angewandte Chemie International Edition, 60(41), 22578-22584.
Karg, Cornelia A.; Wang, Shuaijun; Al Danaf, Nader; Pemberton, Ryan P.; Bernard, Denzil; Kretschmer, Maibritt; Schneider, Sabine; Zisis, Themistoklis; Vollmar, Angelika M.; Lamb, Don C.; Zahler, Stefan & Moser, Simone
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A Chlorophyll-Derived Phylloxanthobilin Is a Potent Antioxidant That Modulates Immunometabolism in Human PBMC. Antioxidants, 11(10), 2056.
Karg, Cornelia A.; Parráková, Lucia; Fuchs, Dietmar; Schennach, Harald; Kräutler, Bernhard; Moser, Simone & Gostner, Johanna M.
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Je bunter, desto bioaktiver. Nachrichten aus der Chemie, 70(4), 65-68.
Karg, Cornelia & Moser, Simone
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Phyllobilins – Bioactive Natural Products Derived from Chlorophyll – Plant Origins, Structures, Absorption Spectra, and Biomedical Properties. Planta Medica, 89(06), 637-662.
Karg, Cornelia A.; Taniguchi, Masahiko; Lindsey, Jonathan S. & Moser, Simone
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Using the yeast three-hybrid system for the identification of small molecule-protein interactions with the example of ethinylestradiol. Biological Chemistry, 403(4), 421-431.
Wang, Pengyu; Klassmüller, Thomas; Karg, Cornelia A.; Kretschmer, Maibritt; Zahler, Stefan; Braig, Simone; Bracher, Franz; Vollmar, Angelika M. & Moser, Simone
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Structural Characterization, and Antioxidative and Anti-inflammatory Activities of Phylloxanthobilins in Tropaeolum majus, a Plant with Relevance in Phytomedicine. Planta Medica, 90(07/08), 641-650.
Frei, Patricia; Nadegger, Christian; Vollmar, Angelika M.; Müller, Thomas & Moser, Simone
