Der neuronale Glukosetransporter GLUT3 bestimmt die Funktion regulatorischer T-Zellen

• Antragsteller: Martin Väth, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448344585

Regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) sind ein lebenswichtiger und therapeutisch bedeutsamer Bestandteil unseres Immunsystems, da sie einerseits gesundheitsschädliche Autoimmunreaktionen verhindern, gleichzeitig aber die Entstehung von Tumoren fördern. Daher ist ein genaues Verständnis der molekularen Regulation von Treg-Zellen wichtig, um zielgerichtete Therapien für die Behandlung entzündlicher Krankheiten oder bei der Immuntherapie gegen Krebs zu entwickeln. Treg-Zellen unterscheiden sich von konventionellen T-Zellen nicht nur durch viele funktionelle Eigenheiten, sondern auch durch einen veränderten Stoffwechsel. Während Treg-Zellen einen deutlich erhöhten mitochondrialen Metabolismus und eine starke Fettsäureoxidation aufweisen, zeigen sie eine auffallend geringe Glykolyserate. Dementsprechend zeigte sich, dass eine pharmakologische Hemmung der Glykolyse in vitro oder die genetische Inaktivierung des Glukosetransporters GLUT1 in Mäusen kaum einen Effekt auf die Funktion von Treg-Zellen hat. Diese und andere Beobachtungen führten zu der Auffassung, dass Treg-Zellen unabhängig von Glukose und Glykolyse ‚funktionieren‘. Allerdings offenbarten jüngste Studien, dass bestimmte Eigenschaften von Tregs – wie deren Migration in entzündete Gewebe – sehr wohl vom Glukosestoffwechsel kontrolliert werden. Unsere experimentellen Vorarbeiten zeigen, dass Tregs den ‚neuronalen‘ Glukosetransporter GLUT3 exprimieren. Allerdings ist bisher unklar, welche Funktion GLUT3 in Tregs besitzt. Zur Aufklärung dieser Frage haben wir transgene Mäuse generiert, in denen GLUT3 spezifisch in Treg-Zellen ausgeschaltet wurde. GLUT3-defiziente Tiere weisen nicht nur eine veränderte Zahl und eine gehemmte Differenzierung von (gewebsständigen) Treg-Zellen auf, sondern entwickeln auch eine fatale systemische Autoimmunreaktion. Diese Befunde bestätigen unsere Hypothese, dass GLUT3 eine wichtige Rolle in Treg-Zellen spielt. Allerdings ist weiterhin unklar, wie GLUT3 die Treg-Funktion auf molekularer Ebene kontrolliert. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts möchten wir daher die physiologischen, metabolischen, transkriptionellen und epigenetischen Eigenschaften von GLUT3 in Treg-Zellen genauer untersuchen. Dazu beabsichtigen wir, modernste molekulare Methoden, wie die RNA-Einzelzellsequenzierung, die Massenspektrometrie zur Bestimmung zellulärer Metaboliten und genomweite epigenetische Modifikationsanalysen anzuwenden. Die Ergebnisse dieser Hochdurchsatzmethoden sollen anschließend miteinander korreliert und funktionell verifiziert werden. Von diesen Arbeiten erhoffen wir uns weitgehende Aufschlüsse über die molekularen Netzwerke und Funktionen von GLUT3 in Treg-Zellen. Die Ergebnisse unserer Studie werden dabei neue und grundlegende Erkenntnisse über die Rolle von GLUT3 in Treg-Zellen hervorbringen und neue molekulare Ansatzpunkte definieren, um den Metabolismus von Tregs für Immuntherapien zu nutzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen