Machine-learning basierte Vorhersage der Wirksamkeit der AML-Erstlinientherapie

• Antragsteller: Piyush More, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448405134

Die Prognose älterer Menschen mit AML ist schlecht, was zu einem großen Teil auf die initiale Toxizität der Standard-Induktionstherapie "7+3" sowie die eingeschränkte Wirksamkeit der alternativen hypomethylierenden Therapie zurückzuführen ist. Unsere kürzlich veröffentlichte Arbeit mit AML-abgeleiteten Zelllinien hat gezeigt, dass Änderungen der Genexpression als Reaktion auf die AML-Medikament Etoposid die Wirksamkeit dieses Medikaments ausmachen und zusätzliche Angriffspunkte für Therapieverbesserungen darstellen. Hier werden wir untersuchen, ob Genexpressionsänderungen (I) die Indikation für eine der beiden oben genannten Erstlinien-AML-Induktionstherapien festlegen und (II) deren Wirksamkeit und Sicherheit verbessern könnten. Zu diesem Zweck (1) werden wir die Ex-vivo-Empfindlichkeit für eine der beiden Erstlinien-Induktionstherapien an Blasten eines AMLPatientenkollektivs bestimmen. (2) Parallel dazu werden wir die begleitenden Genexpressionsänderungen bestimmen und ihre Korrelation mit ex vivo und klinischen Reaktionen sowie therapierelevanten Zielmolekülen analysieren. (3) Wir werden dann die Wirkung dieser Zielmoleküle, die durch Wirkstoffe beeinflusst werden, als Ergänzung zur jeweiligen Standard-AML-Induktionstherapie ex-vivo und in vivo mit Hilfe von Maus-Xenotransplantaten untersuchen. Insbesondere werden wir die Add-On-Medikamente verwenden, um die Intensität und damit die Toxizität der "7 + 3" -Therapie zu verringern sowie die Wirksamkeit der hypomethylierenden Therapie zu verbessern. (4) Die Ergebnisse werden mit allen verfügbaren klinischen und molekularen Daten kombiniert, um einen "Machine-Learning" basierten Algorithmus zur Auswahl der optimalen ErstlinienInduktionstherapie, ihrer Intensität sowie der Zusatzmedikamente zu entwickeln. Der innovative Teil der Anwendung besteht darin, dass die Genexpressionsänderungen anhand der Basalexpression von AML-Patientenproben unter Verwendung eines Algorithmus für "Machine-Learning" vorhergesagt werden. Die vorhergesagten Änderungen werden dann verwendet, um bessere Arzneimittelkombinationen zu formulieren. Diese Ergebnisse werden den Grundstein für eine prospektive Validierung in Ex-vivo-Patientenproben legen. Der gesamte Ansatz kann ferner auf andere Krebsentitäten übertragen werden, um die verfügbaren Medikamente besser zu nutzen sowie die Wirksamkeit und Sicherheit von Krebsbehandlungen zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Thomas Kindler