Studien zu den Mechanismen der Glucolipotoxizität in humanen Betazellen im Kontext des Typ 2 Diabetes mellitus

• Antragsteller: Dr. Thomas Plötz
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448830864

Der Diabetes mellitus ist eine der weltweit wichtigsten Volkskrankheiten mit stark zunehmender Inzidenz. Mehr als 90 % der Patienten leiden an einem Typ 2 Diabetes. Die Adipositas spielt eine besondere Rolle in der Pathogenese, eine Folge westlicher Ernährungsgewohnheiten mit einem Übermaß an kohlenhydrat- und fettreichen Nahrungsbestandteilen. Eine daraus resultierende Insulinresistenz führt durch eine schrittweise Verschlechterung der Glucosetoleranz zu einer Dysfunktion und zu einem schleichenden Verlust der insulinsezernierenden Betazellen, wodurch Hyperglykämie und erhöhte Plasmakonzentrationen freier Fettsäuren auftreten. In diesem Zusammenhang spricht man auch von Glucotoxizität und Lipotoxizität. Reaktive Sauerstoffspezies (Superoxidradikale, H2O2, Hydroxylradikale), welche im Stoffwechsel von Fettsäuren und Glucose entstehen, vermitteln diese Toxizität. Der Begriff der Glucolipotoxizität verbindet beide Phänomene und steht im Fokus dieses Projektes. Trotz des großen wissenschaftlichen Interesses sind die zugrundeliegenden Mechanismen bisher nicht wirklich aufgeklärt. Zu diesem Zweck soll in dem geplanten Projekt als Werkzeug insbesondere die Analyse der Struktur-Toxizitäts-Beziehungen von Fettsäuren in Kombination mit erhöhten Glucosekonzentrationen genutzt werden. Diese hat sich als besonders hilfreich bei der Aufklärung der zugrundeliegenden Pathomechanismen erwiesen. Die Untersuchungen sollen an humanen EndoC-βH1 Betazellen und in primären Inseln von Patienten mit und ohne Typ 2 Diabetes durchgeführt werden. Dieser Fokus ist nicht zuletzt im Hinblick auf eine Optimierung der Translationsvoraussetzungen gewählt. Drei definierte Ziele dienen der Aufklärung. 1) Es sollen vergleichende Genomanalysen nach Fettsäure- und Glucoseexposition durchgeführt werden. 2) Verifizierung interessanter Gene mittels RT-qPCR mit Blick auf die Interaktionen zwischen Glucotoxizität und Lipotoxizität. 3) In einem letzten Schritt sollen genmodifizierte humane EndoC-βH1 Betazellen generiert werden und anschließend mit dem Ziel des vertieften mechanistischen Verständnisses die Bedeutung verschiedener Organellen für die Glucolipotoxizität unter Einsatz eines breiten Methodenspektrums im Hinblick auf die Entstehung der Mediatoren, insbesondere toxischer reaktiver Sauerstoffspezies, untersucht werden. Durch diese geplanten Untersuchungen soll das Verständnis der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen so weit vorangetrieben werden, dass ein in sich geschlossenes Bild der Toxizitätsmechanismen und der sie vermittelnden Signalketten präsentiert werden kann. Dies soll in der Folge Perspektiven für die Etablierung neuer interventioneller Maßnahmen eröffnen. Dies können sowohl präventive Maßnahmen hinsichtlich des Lebensstils, im Speziellen der Ernährung sein, aber auch neue pharmakotherapeutische Ansätze mit dem Ziel, die verschlechterte Glucosetoleranz im diabetischen Typ 2 Diabetes Stoffwechselzustand durch Verbesserung der Betazellfunktion wieder zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartnerin: Professorin Shanta Jean Persaud, Ph.D.