Studien zu den Mechanismen der Glucolipotoxizität in humanen Betazellen im Kontext des Typ 2 Diabetes mellitus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Da der Diabetes mellitus mit mehr als 500 Millionen Betroffenen weltweit die teuerste Volkskrankheit darstellt, ist das Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen essenziell für die Entwicklung verbesserter Präventiv- und Therapieansätze. Hierbei nimmt der Typ 2 Diabetes mit einem Anteil von 90 % aller Erkrankungen den Hauptteil ein. Ein Hauptelement, das im Zusammenhang mit der Entwicklung eines Typ 2 Diabetes steht, sind erhöhte Konzentrationen freier Fettsäuren (FFS) im Blutplasma und deren schädigender Einfluss auf pankreatische Betazellen, auch als Lipotoxizität bezeichnet. Mithilfe von Struktur-Wirkungs-Beziehungen von FFS konnte ich darstellen, dass vorwiegend die langkettigen (C16-C18) und sehr langkettigen (C19-C22) gesättigten und einfach ungesättigten FFS zum Tod von murinen und humanen insulinproduzierenden pankreatischen Betazellen führen und somit zur Insulinresistenz mit nachgeschalteter Hyperglykämie beitragen können. Neben Lipiden ist Glucose eine der Hauptenergiequellen von Säugetieren. Ein Überschuss von Zuckern kann, wenn die Speicher und metabolischen Kapazitäten ausgeschöpft sind, in Fettsäuren, insbesondere Palmitinsäure umgewandelt werden. Das Zusammenspiel aus einer Überexposition von Fettsäuren und Zucker (Glucolipotoxizität) wurde auf murine und humane Betazelllinien untersucht. Hierbei ist deutlich geworden, dass die Fettsäurekomponente im Rahmen der Glucolipotoxizität von entscheidender Bedeutung ist. Eine Wirkverstärkung durch Glucose ist abhängig von der Struktur der FFS. Ausschließlich die langkettige gesättigte Stearinsäure (C18:0) und sehr langkettige gesättigte FFS wiesen in Kombination mit erhöhten Glucosekonzentrationen einen synergistischen toxischen Effekt auf. Interessanterweise kommt dem Enzym Stearoyl- CoA Desaturase (SCD) eine bedeutende Rolle zu. SCD transformiert langkettige gesättigte FFS (C16:0, C18:0) in einfach ungesättigte FFS (C16:1, C18:1), wodurch das Verhältnis zugunsten langkettiger ungesättigter FFS innerhalb der Zelle verschoben wird. Die Umwandlung von C16:0 in C16:1 durch SCD ist unter erhöhten Glucosekonzentrationen signifikant erhöht, wohingegen die Umwandlung bei längerkettigen gesättigten FFS reduziert ist. Damit konnte eine Erklärung für das Auftreten der Glucolipotoxizität ab einer Kettenlänge von C18:0 gefunden werden, denn ein erhöhtes Konzentrationsverhältnis von gesättigten FFS zu ungesättigten FFS in Verbindung mit erhöhten Glucosekonzentrationen mündet in einer gesteigerten Betazelltoxitzität. Die Effekte der Glucolipotoxizität sind in einer Zunahme des ER Stresses sowie einer mitochondrialen Schädigung begründet. Zusammenfassend deuten die Daten darauf hin, dass den strukturellen Merkmalen von FFS eine bedeutende Rolle beim Auftreten der Glucolipotoxizität in humanen Betazellen zukommen. Bestätigt wird dies durch die kettenlängenabhängige Interaktion mit der SCD im Zusammenspiel mit erhöhten Glucosekonzentrationen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Sphingosine-1 Phosphate Lyase Regulates Sensitivity of Pancreatic Beta-Cells to Lipotoxicity. International Journal of Molecular Sciences, 22(19), 10893.
Tang, Yadi; Plötz, Thomas; Gräler, Markus H. & Gurgul-Convey, Ewa
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Differential effects of saturated and unsaturated free fatty acids on ferroptosis in rat β-cells. The Journal of Nutritional Biochemistry, 106, 109013.
Krümmel, Bastian; von Hanstein, Anna-Sophie; Plötz, Thomas; Lenzen, Sigurd & Mehmeti, Ilir
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Bedeutung der humanen Stearoyl-CoA-Desaturasen für die zellschädigende Lipotoxizität in murinen und humanen pankreatischen Betazellen. Diabetologie und Stoffwechsel, 18(S 01), S20-S21.
Plötz, Thomas; von Hanstein, Anna-Sophie; Tsikas, Dimitrios; Lenzen, Sigurd & Jörns, Anne
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Oxidative and ER stress by elevated insulin biosynthesis and palmitic acid in insulin-producing cells. Journal of Molecular Endocrinology, 72(2).
Vidrio-Huerta, Brenda; Plötz, Thomas & Lortz, Stephan
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Potentiation of Lipotoxicity in Human EndoC‐βH1 β‐Cells by Glucose is Dependent on the Structure of Free Fatty Acids. Molecular Nutrition & Food Research, 67(5).
von Hanstein, Anna‐Sophie; Tsikas, Dimitrios; Lenzen, Sigurd; Jörns, Anne & Plötz, Thomas
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Mechanisms of lipotoxicity‐induced dysfunction and death of human pancreatic beta cells under obesity and type 2 diabetes conditions. Obesity Reviews, 25(5).
Plötz, Thomas & Lenzen, Sigurd
