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Projekt
Funktionelle Nichtgleichgewichtsdynamik von Proteinen
Antragsteller
Professor Dr. Gerhard Stock; Dr. Steffen Wolf
Fachliche Zuordnung
Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431945604
Das Projekt „Funktionelle Nichtgleichgewichtsdynamik von Proteinen“ von Wolf, Stock und Godec befasst sich mit der Bindung und Abdiffusion von Liganden an Proteine und den daraus resultierenden ligandeninduzierten Konformationsübergängen bei der intramolekularen Signalübertragung. Um verschiedene Nichtgleichgewichtsbedingungen –wie die Störung durch Licht, mechanischen Stress und Ligandenbindung– zu untersuchen, werden Nichtgleichgewichts-MD-Simulationen von photoinduzierten Konformationsänderungen sowie die dissipationskorrigierte gezielte MD (dcTMD) eingesetzt. dcTMD wird mit einem neu verfügbaren theorieinternen Protein-Liganden-Referenzsystem verglichen, um ihre Fähigkeiten und Unzulänglichkeiten beim Auffinden von Ligandendiffusionswegen und intermediären Bindungsstellen zu bewerten. Darüber hinaus werden wir dcTMD verwenden, um Abweichungen in der Dynamik von „Bad“-Freiheitsgraden im Vergleich zum Gleichgewicht zu verstehen, die durch externen Antrieb verursacht werden, und um zu verstehen, wie dies sich auf die Dissipation und Fluktuationen auswirkt. Das Verständnis dieser Effekte ist nicht nur für die Anwendbarkeit von dcTMD entscheidend, sondern auch allgemein für Methoden der Ratenvorhersage, die Nichtgleichgewichtssimulationen im Allgemeinen verwenden. Diese Erweiterungen von dcTMD werden auch für die Projekte P6 und P8 der Forschergruppe von Bedeutung sein. Um die Rolle von Kontaktclustern in der allosterischen Kommunikation von Proteinen weiter zu erforschen, werden wir unsere bisherige Analyse der PDZ3-Domäne auf eine breitere Klasse von Proteinen ausdehnen, darunter den Tetracyclin-Repressor TetR und das Hitzeschockprotein 90. Für Systeme mit allosterischen Übergangszeiten auf der Mikro- bis Millisekundenskala werden wir niedrigdimensionale kollektive Koordinaten zur Beschleunigung der Simulationen auf der Grundlage relevanter Kontaktcluster konstruieren und darauf „enhanced sampling“-Methoden wie dcTMD und Metadynamik anwenden. Auf einer grobkörnigeren theoretischen Ebene werden wir vollständige Analysen der mechanischen Reaktion der Proteine unter Verwendung eines nichtlinearen, reversibel dissoziierbaren elastischen Netzwerkmodells durchführen. Dieser Ansatz wird es uns ermöglichen, Schlüsselaspekte der allosterischen Kommunikation zu untersuchen, einschließlich Nichtlinearität, Direktionalität und Spezifität, die auch im Projekt P5 untersucht werden. Um die Erstellung von quantenklassischen Modellen des biomolekularen Energieflusses im Projekt P11 zu erleichtern, werden wir für alle betrachteten Systeme den zeitabhängigen Energiegehalt der einzelnen Aminosäuren bereitstellen. Für die Projekte P4 und P5 werden MD-Daten zur Ligandenabbindung und intramolekularen Signalübertragung bereitgestellt, deren Analyse wiederum unsere Untersuchungen vorantreiben wird.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Mitverantwortlich
Dr. Aljaz Godec
