Lokale Regulation der Axonstabilität durch das Zytoskelett

• Antragstellerin: Dr. Monika Leischner-Brill
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsneurobiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450131873

In dem in diesem Antrag beschriebenen Vorhaben, plane ich Signalwege und transkriptionelle Programme in der Synapseneliminationsphase zu untersuchen, die Neurotransmission-abhängig das Zytoskelett regulieren. Synapsenelimination ist ein fundamentaler, entwicklungsbiologischer Prozess, während dem überzählige Synapsen aktivitätsabhängig entfernt werden. Hier konkurrieren mehrere gleichwertige Axone um die exklusive Innervation einer Synapse. Der Gewinner stabilisiert sich, während der Verlierer innerhalb weniger Tage eliminiert wird. Die skizzierten Ziele in diesem Folgeantrag beruhen großteils auf meinen bisherigen Entdeckungen. Diese Arbeiten fanden heraus, dass ein kritischer Schritt in der Synapsenelimination der spastin-vermittelte Abbau von Mikrotubuli und der damit einhergehende Zusammenbruch des Zytoskeletts ist. Dieser wird aktivitätsabhängig getrieben und durch posttranslationale Tubulin-Modifikationen, speziell Polyglutamylierung, reguliert. Dieser Signalweg ist sowohl im peripheren, als auch im zentralen Nervensystem aktiv. Jetzt möchte ich mich spannenden neuen Fragestellungen widmen, die ich mit Hilfe von verschiedenen Herangehensweisen wie live-Imaging, Erhebung von Translatomen und genetischen Manipulationen beantworten möchte: 1. Wie überschneiden sich retrograde Signalwege, die den axonalen Wettstreit um die neuromuskuläre Synapse instruieren, mit dem Umbau des Zytoskeletts und der zugrundeliegenden enzymatischen Regulation? 2. Wie beeinflusst Neurotransmission das globale transkriptionelle Programm von zytoskelettalen Regulatoren, die nötig und erforderlich sind für den lokalen Axonumbau? Basierend auf diesen Fragen ergeben sich Hypothesen, die ich in den untenstehenden Zielen, verfolgen möchte: Ziel ① - Charakterisierung des lokalen retrograden Signals, das Mikrotubuli-Polyglutamylierung und Severing steuert. Ziel ② a - Untersuchung der aktivitätsbasierten transkriptionalen Kontrolle von Mikrotubuli-Stabilität. Ziel ② b- Gene editing von Kandidatengenen und Analyse von funktionellen Konsequenzen .

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen