Einfluss des Rauchens auf Hypoxie-induzierbarer Faktor abhängige Antworten in der Orbita sowie Konsequenzen für die geschlechtsspezifische Progression einer Endokrinen Orbitopathie

• Antragstellerin: Dr. Gina-Eva Görtz
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450288841

Endokrine Orbitopathie (EO) ist eine entzündliche Augenerkrankung, die mit einer autoimmun verursachten Schilddrüsenüberfunktion (Morbus Basedow) auftritt. Es wird vermutet, dass die Autoimmunreaktion gegen den Thyreotropin Rezeptor (TSHR) ursächlich für die Schilddrüsenerkrankung als auch für die EO ist. Frauen sind 5-10 mal häufiger von einer EO betroffen; Männer hingegen entwickeln häufiger einen höheren Schweregrad. Häufigste Risikofaktoren sind das weibliche Geschlecht und das Rauchen. Rauchen beeinflußt negativ den Verlauf, Schweregrad und Therapieerfolg einer EO. Dieser Effekt scheint bei Frauen ausgeprägter als bei Männern. Es ist unbekannt, welche Mechanismen den geschlechtsspezifischen Unterschieden zugrunde liegen und welche Rolle Rauchen dabei spielt. Vorrausgehende in vitro Studien zeigen, dass Zigaretten-Rauchextrakt, Hypoxie und Entzündung durch Aktivierung von Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIF) die orbitale Adipogenese und Angiogenese stimulieren. Diese Mechanismen können zur orbitalen Gewebeumstrukturierung in EO Patienten in Abhängigkeit von Geschlecht und Rauchverhalten beitragen. In der letzten Förderperiode haben wir ein Morbus Basedow Mausmodell mit EO etabliert. In dem Mausmodell entwickeln autoimmun-hyperthyreote Mäuse eine individuell ausgeprägte EO mit unterschiedlichen Schweregraden von Adipogenese oder Muskelfibrose. Häufigkeit und Schweregrad der EO war in beiden Geschlechtern vergleichbar, jedoch entwickelten die Weibchen häufiger eine Muskelhyperthrophie mit Infiltration von Makrophagen, während die EO bei Männchen durch Adipogenese und Kollageneinlagerung gekennzeichnet war. Basierend auf diesen Ergebnissen soll untersucht werden, welchen Einfluß Rauchen auf Häufigkeit, Schweregrad und die geschlechtsspezifische Ausprägung einer EO im Morbus Basedow Mausmodell hat. Die Studie soll zeigen, welchen Einfluß Rauchen auf Hypoxie und Entzündung und welche Konsequenzen dies für die geschlechtsspezifische Gewebeumstrukturierung und Progression einer EO hat. Im Kleintier microPET/CT (Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie) soll nicht-invasiv gezeigt werden, in welchen Stadien der Erkrankung - subklinisch, initial, früh und voll ausgeprägt - Hypoxie und/oder Entzündung maßgebliche für den Krankheitsverlauf sind und durch Rauchen modifiziert werden. Die Folgen des Rauchens für die TSHR gerichtete Autoimmunreaktion, die Schilddrüsen- und Augenerkrankung werden in Mäusen beiderlei Geschlechts untersucht. Vorausgesetzt, dass im Orbitagewebe infolge des Rauchens durch Hypoxie und/oder Entzündung gewebsumstrukturierende Wachstumsfaktoren wie VEGF und PDGF-BB induziert werden, soll untersucht werden, ob eine spezifische Inhibierung dieser Rezeptoren das Fortschreiten einer EO verhindern kann. Abschließend soll die kritische Rolle der OF-spezifischer Reaktionen in Antwort auf Hypoxie und/oder Inflammation in Fibroblasten-spezifischen HIF-1α knock out Mäusen untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen