Evaluation von Splicing Modulatoren als therapeutische Zielstruktur in Myeloischen Neoplasien mit Cohesin Mutationen

• Antragsteller: Dr. Johann-Christoph Jann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450509131

Myelodysplastische Syndrome (MDS) und Akute Myeloischen Leukämien (AML) sind klonale Erkrankungen hämatopoetischer Stamm- und Progenitorzellen, die charakteristische Differenzierungs- und Proliferationsstörungen aufweisen. Diese Erkrankungen sind mit Mutationen und Rearrangements in Transkriptionsfaktoren, epigenetischen Regulatoren, Chromatin Modifikatoren und Genen des Splicing Apparat assoziiert. Die Hauptkomponenten des Cohein-Komplex STAG2, SCM1, SMC3, RAD21 und die wesentliche Modulatoren PDS5 und NIPBL sind kumulativ in 13% aller de novo AMLs, 21% in sekundären AML und 11% bei MDS Patienten mutiert und sind mit einer schlechten Prognose assoziiert. Die Mutationen in Genen des Cohesin-Komplex sind gegenseitig ausgeschlossen, heterozygot und verursachen Haploinsuffizenz bzw. loss-of-function. Zudem wird angenommen, dass diese früh in der klonalen Evolution erworben werden. In Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass Cohesin Mutationen in myeloischen Neoplasien mit RNA Splicing interferieren und dass diese mutierten Zellen selektiv empfindlich für globale Splicing-Inhibitoren sind. In diesem Antrag möchten wir state-of-the-art Methoden anwenden, um anhand der Analyse von neu-entstehender RNA, RNA Prozessierung und RNA-Protein-Interaktion jene RNA-Spezies zu identifizieren, die diese selektive Toxizität vermitteln und die Sensitivität gegenüber Splicing Modulatoren in primären Patientenproben testen. Wir testen damit die Hypothese, ob Mutationen im Cohein-Komplex zu aberranter RNA-Biogenese und Splicing führen und als therapeutischer Angriffspunkt in MDS und AML Patienten mit Cohesin-Mutationen etabliert werden können. Wir werden folgende konkrete Ziele bearbeiten: 1. Charakterisierung des Effekts von Cohesin-Mutation auf RNA Biogenese in primären MDS / AML Patientenproben. 2. Analyse von Cohesin-Mutationen in primären MDS / AML Zellen auf die Sensitivität der Splicing Modulatoren H3B-8800 und E7107. 3. Charakterisierung der Interaktion des Cohesin-Komplex und SF3B Komplex mittels eCLIP-Seq. Aus diesen umfassenden genom- und proteomweiten Daten mit funktionellen Medikamenten Screenings erwarten wir damit neue therapeutische Ansätze für Cohesin-mutierte maligne Erkrankungen zu identifizieren und neue Mechanismen der malignen Transformation zu erarbeiten. Durch die Nähe zu primärem Patientenmaterial haben diese Untersuchungen das Ziel, über frühe klinische Studien in die klinische Praxis einzuziehen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Zuzana Tothova, Ph.D.