Atomökonomische Rhodium-katalysierte Cyclisierung von Allenyl-/Alkinylindolen und -tryptaminen als Schlüsselschritt zum Aufbau biologisch aktiver Tetrahydrocarbazole, Tetrahydro-β-carboline und Tetrahydropyrido[1,2]-indole

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Breit
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450762957

Nicht zuletzt aufgrund der Vielzahl an bekannten Vertretern mit weitreichenden biologischen Aktivitäten stellen Indolalkaloide eine immens wichtige Klasse an Naturstoffen dar. Neben beispielsweise (+)-Aspidospermidin, welchem atemstimulierende sowie antibiotische Eigenschaften zugeschrieben werden, und (+)-Harmicin, welches aufgrund dessen Affinität zum α2-Adrenoceptor sedative Effekte besitzen soll, ist das Indolalkaloid (–)-Alstoscholarisin A in der Lage das Wachstum neuronaler Stammzellen signifikant anzuregen. Diese genannten Beispiele gehören dabei den wichtigen Unterklassen der Tetrahydrocarbazole, Tetrahydro-β-carboline oder Tetrahydropyrido[1,2-a]indole an. (+)-Aspidospermidin lässt sich darüber hinaus auch der Klasse der Spiroindoline zuordnen. Nicht zuletzt aus diesen Gründen stellen die genannten Strukturmotive für Synthesechemiker nach wie vor interessante Zielmoleküle dar. Neben klassischen Synthesestrategien hat sich in den letzten Jahrzehnten die Übergangsmetall-katalysierte intramolekulare allylische Substitution ausgehend von C2- oder C3-substituierten Indolen und Allylelektrophilen zu einer mehr als wertvollen Alternative entwickelt, um ebendiese Grundgerüste zugänglich zu machen. Trotz deren Zuverlässigkeit sowie deren hohem Grad an Stereoselektivität weisen diese Methoden jedoch auch erhebliche Nachteile – vor Allem im Hinblick auf deren Atomökonomie – auf, da sie der Klasse der Substitutionsreaktionen angehören und so definitionsgemäß stöchiometrische Mengen an Abfallprodukten generieren. Anlässlich eines gestiegenen Nachhaltigkeitsbewusstseins in der Chemieindustrie und akademisch-chemischen Forschung ist daher die Entwicklung ökonomischerer und ökologischerer Alternativen von zentraler Bedeutung. Im Zuge unseres Interesses an der Entwicklung nachhaltigerer organischer Synthesemethoden gelang es unserer Gruppe mit stereoselektiven Rhodium-katalysierten Additionsreaktionen an Allene und Alkine eine atomökonomischere Alternative zur verzweigt-selektiven allylischen Substitution zu etablieren. Während ein Großteil der Arbeiten zunächst auf die Entwicklung von intermolekularen Additionsreaktionen abzielte, gelang es uns in den letzten Jahren dieses Konzept auch auf intramolekulare (Cyclisierungs)-Reaktionen zu übertragen, die sich dabei stets durch hohe Stereoselektivitäten auszeichnen. Im Zuge dieses Forschungsvorhabens planen wir daher auf Basis von bereits ersten gewonnenen Erkenntnissen der Allenylindol-Cyclisierung, generelle Strategien zur Synthese von Tetrahydrocarbazolen, -β-carbolinen oder -pyrido[1,2-a]indolen sowie Spiroindolinen ausgehend von Allenyl- und Alkinyl-substituierten Indolen zu entwickeln. Diese Methoden sollen sich dabei neben ihrem hohen Maß an Atomökonomie vor allem auch durch hohe Stereoselektivitäten auszeichnen. Im Anschluss an die eigentliche Optimierung und Methodenentwicklung sollen die Strategien in den Totalsynthesen der oben genannten Naturstoffe erprobt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen