Immunologische Veränderungen unter Standardtherapie des Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Johannes Döscher
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 451445144

Das Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs weist nach wie vor eine schlechte 5-Jahres-Überlebensrate auf. Das Überleben hat sich auch durch die Einführung sogenannter Immun-Checkpoint-Modulatoren nur für einen kleinen Patientenanteil verbessert. Für fortgeschrittene Karzinome stellt die primäre Radiochemotherapie häufig den einzigen kurativen Ansatz dar. Bei deren Versagen ist die Immuntherapie mit einem PD-1-Antikörper die Erstlinientherapie der Wahl. Allerdings ist bislang kaum untersucht worden, welchen Effekt die Radiochemotherapie (RCT) auf das Immunsystem und im Speziellen auf die anti-tumorale Immunität hat. Dies ist jedoch enorm wichtig, denn zurzeit werden in klinischen Studien PD-1 Antikörper mit Radiochemotherapie kombiniert. Die Präsenz von CD8+ T-Zellen im Tumormikromilieu ist essenziell für eine gute Tumorkontrolle. Insbesondere der kürzlich beschriebenen Subpopulation der gewebeständigen T-Gedächtniszellen wird eine maßgebliche Rolle bei der Wirksamkeit einer Immuntherapie zugeschrieben. Die gewebeständigen T-Gedächtniszellen sind durch eine Positivität für CD103, PD1 und TIM3 definiert. Allerdings gibt es bislang keinerlei Untersuchungen, wie diese Immunzellart unter RCT beeinflusst wird. Dies soll im beantragten Projekt näher untersucht werden. Folgende Hypothesen wurden dazu aufgestellt:1. Ein dauerhaftes Ansprechen auf eine RCT ist von gewebeständigen T-Gedächtniszellen abhängig. Diese sind in Tumoren von Therapieversagern nach RCT vermindert, während immunsuppressive Populationen stabil bleiben.Zur Überprüfung der Hypothese steht eine Kohorte von ca. 70 Patienten mit Biopsien vor und nach RCT zur Verfügung. Diese sollen mittels Multiplex-Immunhistochemie auf Veränderungen im Tumormikromilieu hinsichtlich der oben beschriebenen T-Zell-Populationen unter RCT analysiert werden. Von besonderem Interesse sind hierbei Unterschiede zwischen Therapieversagern und Patienten mit vollständigem Ansprechen.2. Immunsignaturen unterscheiden sich auf RNA-Ebene je nach Ansprechen auf die RCT. Hierzu werden die oben genannten Biopsien einer RNA-Sequenzierung zugeführt, welche ein umfassendes Panel immunrelevanter Transkripte verwendet. Zusätzlich werden prospektiv frische Proben gesammelt und einer Einzelzell-RNA-Analyse zugeführt um das Tumormikromilieu und die Veränderungen unter RCT noch besser zu verstehen. Angrenzende gesunde Schleimhaut wird ebenfalls analysiert.3. Veränderungen unter RCT im Tumormikromilieu unterscheidet sich von Veränderungen im peripheren Blut.Zu diesem Zweck wurde zum Zeitpunkt der Biopsie vor und nach der RCT Blut abgenommen. Die Analyse der T-Zellpopulationen erfolgt mittels FACS. Ebenso werden die peripheren Lymphozyten auf RNA-Ebene analysiert um intraindividuelle Unterschiede und Gemeinsamkeiten zu erkennen. Dies dient vor allem der Beantwortung der Frage, ob ein Immunmonitoring durch die Analyse peripherer Lymphozyten möglich ist, oder weiterer Marker bedarf.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Christian Ottensmeier, Ph.D.