Enantioselektive, Brønsted Säure-katalysierte Cycloadditionen von Alkyliden-2H- und Alkyliden-3H-pyrrolen zum schnellen und stereoselektiven Aufbau bicyclischer Stickstoff-Heterocyclen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir konnten in diesem Projekt erstmals transiente, Brønsted-Säure-gebundene Pyrrol-2-und Pyrrol-3-methide als Substrate für eine Fülle enantioselektiver Synthesen von komplexen, Pyrrol-basierten, bicyclischen Stickstoff-Heterocyclen nutzen. Während die strukturell verwandten, aber deutlich stabileren Indol-2- und Indol-3-methide schon Verwendung in der Heterocyclensynthese gefunden hatten, haben wir mit diesen Untersuchungen erstmals dokumentiert, dass auch Pyrrol-basierte Methide aus den entsprechenden Carbinolen durch Brønsted-Säure-Katalyse erzeugt und so stabilisiert werden können, dass sie kontrollierte Folgereaktionen eingehen. Kontrollexperimente belegen, dass dem chiralen Phosphorsäure-Katalysator in diesen Reaktionen eine bifunktionelle Rolle zukommt und er durch H-Brückenbindung sowohl die Pyrrolmethide als auch die jeweilige 2π-Komponente aktiviert und in einem hochgeordneten Übergangszustand ausrichtet. Cycloadditionen der Brønsted-Säure-gebundenen Pyrrol-2-methide umfassen Reaktionen mit elektronenreichen 2-Vinylindolen zur Synthese von hochsubstituierten Pyrrolizinen, die in guten Ausbeuten, perfekter Diastereoselektivität und hoher Enantioselektivität isoliert werden konnten. Bemerkenswert ist hier die Bildung dreier benachbarter stereogener Zentren. Enolreiche Aldehyde können ebenfalls im Sinne einer (3+2)-Cycloadditionen mit Pyrrol-2-methiden reagieren und 2,3-Dihydropyrrolizin-3-ole in guten Ausbeuten, moderater Diastereo- und sehr guter Enantioselektivität zugänglich machen. Ausgehend von Pyrrol-3- methiden und cyclischen Enamiden gelingen Synthesen von Cyclopenta[1,2-b]pyrrolen in guten Ausbeuten und hoher Enantioselektivität von bis zu 98:2 e.r. Die Beobachtung eines nicht cyclisierten Reaktionsproduktes bei Verwendung eines acyclischen Enamids deutet hier auf einen stufenweisen Reaktionsverlauf hin. Elektronenreiche 2-Vinylindole reagieren ebenfalls mit Pyrrol-3-methiden und liefern Cyclopenta[1,2-b]pyrrole mit 3 benachbarten stereogenen Zentren in guten Ausbeuten, perfekter Diastereoselektivität und hoher Enantioselektivität. Durch duale Brønsted-Säure-/Übergangsmetall-Katalyse konnte zudem ein neuer synthetischer Zugang zu komplexen, Sauerstoff-verbrückten Cyclohepta[1,2-b] pyrrolen etabliert werden. Besonders bemerkenswert an dieser Transformation ist der transiente Charakter beider reaktiver Intermediate, sowohl des Pyrrolmethids als auch des Carbonylylids, deren Lebensdauern so aufeinander abgestimmt sind, dass sie produktiv und in guter Ausbeute zur Reaktion gebracht werden können. Was nach Beendigung der DFG-Förderung noch zu tun bleibt, sind vor allem theoretische Untersuchungen zum Reaktionsmechanismus, insbesondere zur Konzertiertheit der Cycloadditionen. Während wir in einigen Fällen nicht-cyclisierte Reaktionsprodukte isolieren konnten, die auf einen stufenweisen Mechanismus hindeuten, gehen wir in anderen Cycloadditionen gerade mit wenig polarisierten Dienophilen, wie z. B. 2-Vinylindolen, bisher von einem einstufigen, konzertierten Mechanismus aus. Diese Annahme wird u. a. durch die Beobachtung eines vollständigen Erhalts der vormaligen C=C-Konfiguration in den transkonfigurierten Produkten gestützt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Brønsted Acid Catalyzed [6 + 2]-Cycloaddition of 2-Vinylindoles with in Situ Generated 2-Methide-2H-pyrroles: Direct, Catalytic, and Enantioselective Synthesis of 2,3-Dihydro-1H-pyrrolizines. Organic Letters, 21(2), 519-523.
Kallweit, Isa & Schneider, Christoph
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Brønsted-Acid-Catalyzed (3+2)-Cycloannulation of In-Situ-Generated 3-Methide-3H-pyrroles: Asymmetric Synthesis of Cyclopenta[b]pyrroles. Organic Letters, 22(22), 9065-9070.
Kallweit, Isa; Laue, Michael & Schneider, Christoph
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Palladium-Catalyzed, Enantioselective (3 + 2)-Cycloannulation of β-Keto Esters with Alkylidene 2H-Indoles toward Complex Indole-Based Heterocycles. Organic Letters, 22(15), 6101-6106.
Göricke, Fabian & Schneider, Christoph
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Cooperative Rh/Chiral Phosphoric Acid Catalysis toward the Highly Stereoselective (3 + 3)-Cycloannulation of Carbonyl Ylides and Indolyl-2-methides. Organic Letters, 23(7), 2578-2583.
Loui, Henning J.; Suneja, Arun & Schneider, Christoph
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Enantioselective [6 + 2]-Cycloaddition of Transient 3-Methide-3H-pyrroles with 2-Vinylindoles under Chiral Brønsted Acid Catalysis. Organic Letters, 24(35), 6433-6437.
Sarkar, Rahul; Kallweit, Isa & Schneider, Christoph
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Catalytic, Enantioselective Cycloaddition of Pyrrole-2-methides with Aldehydes toward a Synthesis of 2,3-Dihydro-1H-pyrrolizin-3-ols. Organic Letters, 26(39), 8345-8349.
Stehr, Philipp; Zyrus, Johannes & Schneider, Christoph
