Resolution (Rückbildung) der Neuropathie induziert durch Bortezomib und Folgesubstanzen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Hermann Einsele; Professor Dr. Martin Kortüm; Professorin Dr. Claudia Sommer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426503586

Während die meisten Behandlungen bei multiplem Myelom aufgrund von Ineffizienz und Arzneimittelresistenz abgebrochen werden, wird der Einsatz des Proteasom-Inhibitors Bortezomib (BTZ) hauptsächlich durch seine neurotoxischen Wirkungen und die Induktion einer durch BTZ induzierten Neuropathie (BIPN) begrenzt. In der ersten Förderperiode ermittelten wir die Prävalenz von BIPN in einer prospektiv untersuchten Kohorte von 112 Patienten. Wir identifizierten Neurofilament-Leichtketten-(NfL)-Werte im Serum als Indikator für akuten Axonschaden bei früher BIPN, und wir identifizierten im Laufe der Zeit erhöhte CCL-2- und TNF-alpha-Werte als charakteristisch für nicht abklingende BIPN. Das Auftreten homozygoter Mutationen für sowohl rs2839629 als auch rs915854 war bei Personen mit schmerzhafter BIPN höher, und der homozygot mutierte Genotyp rs2839629 war bei Patienten mit Schmerzen häufiger als bei Patienten ohne Schmerzen. Daher kann entweder SNP, rs2839629 oder rs915854, auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer schmerzhaften BIPN hinweisen. Um diese Erkenntnisse zur Vorbeugung von BIPN zu nutzen, wollen wir nun ein „Risikotool“ entwickeln, um BIPN frühzeitig vorherzusagen. Dieses Tool wird klinische und genetische Daten sowie Biomarker integrieren, die in der ersten Förderperiode ermittelt wurden, wie z. B. NfL und proinflammatorische Zytokine. Parallel dazu wird die Entwicklung einer schmerzhaften Neuropathie und ihre Auflösung bei Patienten untersucht, die mit Carfilzomib, einem BTZ-Nachfolgemedikament, behandelt werden (WP1). Die Therapietreue der Patienten wird überprüft und pharmakokinetische Profile werden erstellt, um den Einfluss dieser Faktoren auf die BIPN-Rückbildung zu beurteilen (WP4). Blutproben werden verwendet, um die spezifischen Immunzellen zu identifizieren, die die Resolution hemmende oder fördernde Faktoren produzieren. Die Charakterisierung distaler axonaler Veränderungen wird in Hautbiopsien mit in Z etablierten Methoden durchgeführt, einschließlich räumlicher Transkriptomik zur Analyse zellulärer Transkriptomveränderungen und, in Bezug auf das axonale Proteom, mit NP8 (WP2). Von Patienten stammende SNPs, die sich als relevant für die BIPN-Prognose erwiesen haben, und Gene, die im Drosophila-Modell (P6) als die Auflösung beeinflussend identifiziert wurden, werden in Zelllinienmodelle eingeführt. Diese Modelle werden mit BTZ und anderen Proteasominhibitoren behandelt, um ihren Einfluss auf das Transkriptom und die DNA-Methylierung zu untersuchen, und die Ergebnisse werden in das Tool zur BIPN-Risikobewertung integriert.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5001: Periphere Mechanismen von Schmerz und deren Rückbildung