Immunglobulin A Produktion und -Sekretion bei gastrointestinalen Infektionen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Verena Moos; Professor Dr. Thomas Schneider
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 451548000

Chronische Infektionen des oberen Gastrointestinaltraktes stellen ein erhebliches Gesundheitsproblem dar, schädigen die intestinale Homöostase und sind Risikofaktoren für maligne oder irreversible Folgeerkrankungen. Der Schutz mukosaler Oberflächen erfolgt primär durch Immunglobulin (Ig) A, das von Plasmazellen produziert wird und nach Transport über den polymeren Ig-Rezeptor (pIgR) auf intestinalen Epithelzellen (IEC) in das Darmlumen als sekretorisches IgA (SIgA) die Immun-Exklusion luminaler Antigene ermöglicht. Unter anderem wird die IgA-Produktion durch induzierbare Stickstoffmonoxid (NO)-Synthase (iNOS), das Mikrobiom und Toll-like-Rezeptoren (TLR) und die Expression von pIgR durch Interferon γ (IFNγ) und Tumor Nekrose Faktor α (TNFα) reguliert. Das für die IgA-Sekretion wichtige komplexe Zusammenspiel von IEC, Lymphozyten und gastrointestinalem Mikrobiom ist bisher nicht vollständig verstanden.Wir wollen aufklären, wie mangelhafte Aktivierung von IEC, B- und Plasmazellen und lokale SIgA-Sekretion zur Chronifizierung von Infektionen beitragen. Die Infektionen mit Giardia (G.) duodenalis, Helicobacter (H.) pylori und Tropheryma (T.) whipplei, die alle das Gleichgewicht von Entzündung, regulatorischen T-Zellen (Treg), NO und IgA beeinflussen und epitheliale Barriereschäden und mikrobielle Translokation induzieren, sollen als Modelle dienen, um Pathomechanismen im Zusammenspiel von mukosaler B-Zell-Aktivierung und IEC zu charakterisieren.Wir haben im Rahmen der H. pylori-Infektion erstmals iNOS+-Plasmazellen in der entzündeten humanen gastrointestinalen Mukosa beschrieben, die mit der Eradikation von H. pylori assoziiert sind und H. pylori-spezifische Antikörper, IFNγ und TNFα produzieren. Im Duodenum von Patienten mit Morbus Whipple und Giardiasis, in dem keine Entzündung vorliegt, fehlen diese Zellen.Da wir davon ausgehen, dass iNOS+-Plasmazellen die lokale IgA-Produktion und Transzytose von SIgA fördern, verfolgen wir zwei Hypothesen: (I) die Anreicherung spezifischer IgA+-Plasmazellen korreliert positiv mit Entzündung, Barriereschäden und bakterieller Translokation und negativ mit Treg und (II) TLR-Ligation, IFNγ und TNFα erhöhen die lokale pIgR-Expression auf IEC und SIgA-Transzytose und fördern B-Zell-Aktivierung durch IEC.Dazu wollen wir auf Einzelzell-Ebene mittels Sequenzierung von mukosalen Ig-Genen die Affinitätsreifung der Antigen-Bindungsstellen und durch Re-Expression der Ig die Funktionalität von Plasmazellen in der Effektorphase dokumentieren. In Korrelation mit epithelialer Barriereschädigung werden wir B-Zell-Reifung und T-Zell-Polarisierung histologisch und mittels Durchflusszytometrie charakterisieren. In humanen Organoid-Kulturen soll in vitro die funktionelle Rolle der IEC an der SIgA-Transzytose und deren Modulation durch Erreger, IFNγ, TNFα, TLR-Liganden und NO definiert werden.Damit identifiziert das Projekt Schutzmechanismen gegen mukosale Infektionen und zum Erhalt der intestinalen Homöostase.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen