Epigenetische Regulation von Inflammation durch humane Peritonealmakrophagen bei Patienten mit Leberzirrhose

• Antragsteller: Dr. Sven Stengel
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 451864437

Die dekompensierte Leberzirrhose (DLZ) stellt das Endstadium chronischer Lebererkrankungen dar und ist gekennzeichnet durch hohe Mortalitätsraten. Hierfür verantwortlich sind vor allem bakterielle Infektionen, die zum einen aus einer erhöhten Translokation von Bakterien aus dem Darm in die Zirkulation resultieren und zum anderen durch die zirrhosebedingte Immundefizienz begünstig wird. Zur Prophylaxe bakterieller Infektionen werden bei Hochrisikopatienten Antibiotika eingesetzt, was mit einem erhöhten Risiko an Resistenzbildung einhergeht. Dieser Zusammenhang zeichnet sich auch in der steigenden Anzahl von Neuinfektionen mit multiresistenten Keimen ab. Ein möglicher Ausweg aus diesem Dilemma stellt die Entwicklung neuer antimikrobieller oder immunomodulatorischer Therapien dar. Wie wir in vorangegangenen Arbeiten zeigen konnten, nehmen die Komplikationen der Leberzirrhose Einfluss auf die phänotypische und funktionelle Ausgestaltung von Immunzellen. Besonders Monozyten und Peritonealmakrophagen zeigen eine verstärkte immunologische Aktivierung in Patienten mit Leberzirrhose. Nach Pathogen-Detektion sezernieren diese Zellen erhöhte Mengen an TNF und CD206 im Vergleich zu gesunden Spendern. Dabei geht eine erhöhte Inflammationsaktivierung mit verringerten Überlebensraten nach spontan-bakterieller Peritonitis einher. Peritonealmakrophagen von Zirrhosepatienten besitzen - im Vergleich zu Zellen von gesunden Spendern - einen veränderten Differenzierungsgrad.Eigene Vorarbeiten verdeutlichen, dass Differenzierungsprozesse und damit einhergehend die Funktion von Peritonealmakrophagen mit Hilfe von Nukleären Rezeptor-Agonisten beeinflusst werden können. Zudem veranschaulichen unsere Ergebnisse, dass die Aktivierung von Toll-like Rezeptoren (TLR) in Peritonealmakrophagen epigenetische Veränderungen im Genom hervorrufen und die Expression von epigenetischen Regulatoren wie EZH2 und KDM6B induzieren. Im Einklang damit führt die Inhibition von EZH2 und KDM6B zu veränderten Zytokinprofilen in humanen.Ziel dieses Antrags ist es, erstmals die zirrhosebedingten Veränderungen der epigenetischen Landschaft in humanen Peritonealmakrophagen und Monozyten zu entschlüsseln, um neue Angriffspunkte für Therapien und neue Marker für die Identifikation von Hochrisikopatienten zu identifizieren. Zudem soll überprüft werden, wie mit Hilfe von Nukleären Rezeptor-Agonisten und epigenetischen Inhibitoren die Inflammationsinduktion durch humane Peritonealmakrophagen moduliert werden kann. Die Ergebnisse dieses Antrags sollen langfristig zu neuen Strategien für die Behandlung von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose führen, um die Folgen von bakteriellen Infektionen abzumildern und das Langzeitüberleben zu erhöhen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen