Einblicke in die selektive Regulierung und Funktion der neuropeptidergen Ko-Transmission

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Gottschalk, seit 11/2025
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452359796

Neuropeptide bilden orthogonale Signalnetzwerke, die das Verhalten nachhaltig beeinflussen und entweder neben oder unabhängig von klassischen niedermolekularen Neurotransmittern, Monoaminen und Gap Junctions wirken. Obwohl viele Neuronen mehrere Neuropeptide exprimieren, ist unser Verständnis darüber, wie diese Signale koordiniert werden und zusammenwirken, nach wie vor begrenzt. Meine Kollegen und ich haben kürzlich gezeigt, dass zwei Neuropeptide, NLP-10 und FLP-1, die von demselben Interneuronenpaar, AVKL/R, freigesetzt werden, antagonistische Auswirkungen auf die Fortbewegungsgeschwindigkeit von Caenorhabditis elegans haben. NLP-10 beschleunigt die Fortbewegung durch Aktivierung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors NPR-35 auf prämotorischen Interneuronen, die die Vorwärtsbewegung vorantreiben, und ist entscheidend für aversive Reaktionen sowohl auf mechanische als auch auf schädliche Lichtreize. Im Gegensatz dazu verlangsamt das von AVK stammende FLP-1 die Fortbewegung, indem es die Sekretion von NLP-10 aus AVK durch autokrine Rückkopplung über seinen Rezeptor DMSR-7 unterdrückt (Aoki et al, 2024, Nature Communications). Um unser Verständnis der selektiven Regulierung und Funktion der neuropeptidergischen Ko-Transmission zu verbessern, schlage ich ein Forschungsprojekt vor, das die folgenden fünf Ziele verfolgt. Erstens werde ich feststellen, ob (1) die Verpackung, der Transport und (2) die Freisetzung von NLP-10 und FLP-1 unterschiedlich reguliert werden, indem ich optische Methoden entwickle, um diese Vorgänge in lebenden C. elegans sichtbar zu machen. (3) Ich werde die molekularen Mechanismen untersuchen, durch die die autokrine FLP-1/DMSR-7-Signalgebung selektiv die Freisetzung von NLP-10, aber nicht von FLP-1 unterdrückt, wobei ich mich auf die Rolle der Go-Signalgebung konzentrieren werde, die dem DMSR-7 nachgeschaltet ist. (4) Die funktionellen Aspekte der Ko-Transmission werden ebenfalls erforscht: NLP-10 trägt zur Beschleunigung der Fortbewegung als Reaktion auf mechanische und blaue Lichtreize bei, während FLP-1 die Beschleunigung nach mechanischer Stimulation unterdrückt. Ich werde den neuronalen Schaltkreis identifizieren, der der Blaulichtreaktion zugrunde liegt, die Quelle von NLP-10 in jedem Kontext bestimmen und herausfinden, wie FLP-1 speziell die mechanische Reaktion unterdrückt. (5) Darüber hinaus werde ich die Mechanismen des Neuroschaltkreises untersuchen, die der multisensorischen Integration zwischen blauem Licht und Nahrungsmittelreizen zugrunde liegen, da die Rolle von NLP-10 bei der Reaktion auf blaues Licht von der Nahrung abhängt. Diese integrative Studie wird verschiedene Methoden anwenden, um die unterschiedliche Regulierung von Neuropeptid-Ko-Transmittern und ihre weitreichenden Auswirkungen auf die dem physiologischen Verhalten zugrunde liegende Hirndynamik zu entschlüsseln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Ichiro Aoki, bis 11/2025