Untersuchungen zu Epstein-Barr-Virus-(EBV) Infektion und erhöhtem Risiko später eine Multiple Sklerose zu entwickeln: Pathophysiologische Untersuchungen zu myelin-spezifischen B- und T-Zellen in einem Mausmodell der EBV-Infektion

• Antragsteller: Professor Dr. Klaus Rajewsky; Privatdozent Dr. Volker Siffrin
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452527779

In diesem Projekt adressieren wir eine ungelöste Problematik in der Pathogenese der Multiplen Sklerose (MS) – einer weit verbreiteten Autoimmunerkrankung des Zentralen Nervensystems (ZNS), die zu Behinderung bei Menschen im mittleren Lebensalter führt. Epidemiologische Daten belegen, dass eine klinisch manifeste Erstinfektion mit dem humanen B-Zell-transformierenden Epstein-Barr-Virus (EBV), welche man auch als infektiöse Mononukleose bezeichnet, mit einer signifikanten Erhöhung des Risikos einhergeht, im späteren Leben eine MS zu entwickeln. Das EB Virus hat im Laufe der Evolution Mechanismen der Instrumentalisierung des humanen Immunsystems entwickelt, um eine optimale Ko-Existenz mit seinem humanen Wirt zu etablieren. Dadurch kommt es zu einer hohen viralen Persistenz und Durchseuchung der menschlichen Population in der gesamten Welt. Gleichzeitig hat das humane Immunsystem effiziente Mechanismen der adaptiven Immunität entwickelt, welche insbesondere auf Generierung effizienter T-Gedächtniszellen beruhen, um das Virus unter Kontrolle zu halten. Eine potentielle kausative Rolle für die Auslösung von Autoimmunerkrankungen durch die EBV-getriebene Immunreaktion wird schon länger diskutiert, konnte aber bisher nicht bewiesen werden. Wir haben hier durch die Verbindung unserer Expertise einerseits in EBV-assoziierten Immunantworten (Rajewsky) und andererseits in Mechanismen der autoimmunen Neuroinflammation (Siffrin) die einmalige Chance diese Prozesse aufzuklären. Wir entwickelten transgene Modelle der EBV-assoziierten Immunreaktion in Mäusen, insbesondere durch die transiente Expression des EBV-kritischen Proteins „latent membrane protein 1“ (LMP1) auf B-Zellen. Diese Mäuse machen nach Aktivierung des Transgens eine akute Erkrankung durch, die in vielen Aspekten der infektiösen Mononukleose ähnelt. Wir werden dieses EBV-Modell in Mäusen benutzen, die auch transgene Myelin-spezifische B- oder T-Zellen tragen. Dadurch werden wir Schlüsselelemente der EBV-induzierten Immunantwort im Kontext potentieller ZNS-gerichteter Autoimmunität nachbilden. Wir werden einerseits die Hypothese testen, ob LMP1-induzierte Ko-Stimulation autoimmune T-Zellen in Abwesenheit des Antigens stimulieren kann, andererseits die alternative Hypothese, dass (Auto)-antigene, die durch LMP1 auf MHC-Molekülen exprimiert werden T-Zellen vieler Spezifitäten stimulieren. Diese Untersuchungen sind von hoher klinischer Bedeutung, da die Resultate eine spezifischere Behandlungsmöglichkeit der MS aufzeigen könnten. Aktuell ist die B-Zell-Depletion eine der effektiven Behandlungsmöglichkeiten der MS, welche als Nachteil eine starke Immunsuppression mit sich bringt. Unsere Arbeit hat das Potential eine spezifischere Behandlung der B-Zell-Funktion in der Erkrankung aufzuzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen