Der nächste Schritt in der personalisierten Onkologie - Die Eignung globaler miRNA Expressionsmuster als universelle Biomarker zur Krebstherapie

• Antragsteller: Dr. Alexander Wurm
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452587293

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Krebs ist nicht gleich Krebs. Jede Tumorerkrankung hat ihre eigenen Besonderheiten. Um gezielt und wirksam behandeln zu können, suchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nach den „Schwachstellen“ von Krebszellen, also nach biologischen Eigenschaften, die sich gezielt angreifen lassen. Solche Schwachstellen nennt man im Fachjargon: Krebs-Vulnerabilitäten. In dieser Studie haben wir eine neue Methode entwickelt, mit der sich solche Schwachstellen besser und genauer aufspüren lassen. Dabei spielen sogenannte microRNAs (miRNAs) eine zentrale Rolle. Das sind winzige Moleküle in unseren Zellen, die viele Gene feinsteuern. Sie wirken dabei wie „Schalter“: Sie können bestimmte Gene dämpfen oder abschalten, wenn diese zu aktiv sind – zum Beispiel Gene, die das Wachstum von Krebszellen fördern. Wir haben entdeckt, dass viele Krebszellen genau diese regulierenden miRNAs verlieren oder nur in sehr geringen Mengen produzieren – und zwar besonders solche miRNAs, die eigentlich gefährliche Signalwege im Tumor unterdrücken könnten. Das bedeutet: Der Tumor „schaltet“ gezielt seine eigenen Bremsen aus. Aus dieser Beobachtung haben wir ein neues Werkzeug entwickelt: Wenn wir in einer Krebsprobe erkennen, dass bestimmte miRNAs fehlen, können wir daraus schließen, welche Gene im Tumor ungebremst aktiv sind – und damit möglicherweise angreifbar durch Medikamente sind. Diese Gene nennen wir „druggable targets“, also Angriffspunkte, für die es schon passende Medikamente gibt oder entwickelt werden können. Wir haben unsere Methode zuerst an Darmkrebszellen getestet und konnten sie anschließend erfolgreich auch auf andere Krebsarten anwenden – sowohl im Labor mit Zellen aus Patientinnen und Patienten als auch in Tierversuchen. Abschließend wurde die Methode auf eine große Gruppe von Krebspatienten aus einer deutschlandweiten präzisionsonkologischen Studie angewendet. Diese Studie wird vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) und dem Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) getragen und hat das Ziel, maßgeschneiderte Behandlungsstrategien für Krebspatienten zu entwickeln. Das Ergebnis: Unsere Methode erkennt mit hoher Genauigkeit, welche Schwachstellen ein Tumor hat, und gibt dadurch wertvolle zusätzliche Hinweise auf maßgeschneiderte Therapien. Sie kann damit eine hilfreiche Ergänzung zu bestehenden Ansätzen sein, die z. B. nur auf der Genanalyse beruhen. Langfristig könnte unser Verfahren dabei helfen, Krebstherapien individueller, zielgerichteter und wirksamer zu gestalten, auch bei schwierigen oder seltenen Krebsarten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Abstract 4110: Pathway activation driven miRNA depletion highlights cancer signaling vulnerabilities and targeted therapy sensitivity. Cancer Research, 82(12_Supplement), 4110-4110.
  Wurm, Alexander A.; Brilloff, Silke; Carrero, Zunamys I.; Drukewitz, Stephan; Krüger, Alexander; Oster, Sandra; Kolovich, Sofia; Hüther, Melanie; Uhrig, Sebastian; Westphal, Dana; Meier, Friedegund; Pfütze, Katrin; Hübschmann, Daniel; Horak, Peter; Kreutzfeldt, Simon; Heining, Christoph; Richter, Daniela; Fröhling, Stefan; Ball, Claudia R. & Glimm, Hanno
  
• Signaling-induced systematic repression of miRNAs uncovers cancer vulnerabilities and targeted therapy sensitivity. Cell Reports Medicine, 4(10), 101200.
  Wurm, Alexander A.; Brilloff, Silke; Kolovich, Sofia; Schäfer, Silvia; Rahimian, Elahe; Kufrin, Vida; Bill, Marius; Carrero, Zunamys I.; Drukewitz, Stephan; Krüger, Alexander; Hüther, Melanie; Uhrig, Sebastian; Oster, Sandra; Westphal, Dana; Meier, Friedegund; Pfütze, Katrin; Hübschmann, Daniel; Horak, Peter; Kreutzfeldt, Simon ... & Glimm, Hanno
  
• A quiescence-like/TGF-β1-specific CRISPRi screen reveals drug uptake transporters as secondary targets of kinase inhibitors in AML. Drug Resistance Updates, 81, 101242.
  Rahimian, Elahe; Koochak, Masoud; Traikov, Sofia; Schroeder, Michael; Brilloff, Silke; Schäfer, Silvia; Kufrin, Vida; Küchler, Sandra; Krüger, Alexander; Mirtschink, Peter; Baretton, Gustavo; Schröck, Evelin; Schewe, Denis M.; Ball, Claudia R.; Bornhäuser, Martin; Glimm, Hanno; Bill, Marius & Wurm, Alexander A.
  
• The histone modifier KAT2A presents a selective target in a subset of well-differentiated microsatellite-stable colorectal cancers. Cell Death & Differentiation, 32(7), 1259-1272.
  Kufrin, Vida; Seiler, Annika; Brilloff, Silke; Rothfuß, Helen; Küchler, Sandra; Schäfer, Silvia; Rahimian, Elahe; Baumgarten, Jonas; Ding, Li; Buchholz, Frank; Ball, Claudia R.; Bornhäuser, Martin; Glimm, Hanno; Bill, Marius & Wurm, Alexander A.