Zell-autonome Effekte von Lysosphingolipiden auf genomische und epigenomische Stabilität von humanen Kardiomyozyten: Implikationen für die Zell- und Gewebealterung

• Antragsteller: Professor Leo Kurian, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452934302

Die Herzfunktion nimmt mit zunehmendem Alter dramatisch ab. Wir haben kürzlich einen neuen, unvorhergesehenen und evolutionär konservierten Metaboliten, das Lysosphingolipid Sphinganin (DHS), entdeckt, welches an der Funktionsminderung des Herzens beteiligt ist. Das DHS-Derivat Sphinganin-1-phosphat (DHS1P) hemmt HDACs direkt, was zu einer aberranten Hyperacetylierung der Histonschwänze und einer Transkriptionsaktivierung führt. Diese Effekte führen zu einer weit umfassenden DNA-Schädigung, die wiederum mit der Beeinträchtigung verschiedener Herzfunktionen sowohl in vivo als auch in vitro einhergeht. Trotz der Bedeutung dieser Ergebnisse und der aufgezeichneten herzspezifischen Akkumulation von DHS bleiben die mechanistischen und molekularen Details dieser Instabilitätsachse zwischen Metabolismus und Genom vage. Daher hypothetisieren wir hier vor, dass die DHS-Akkumulation im menschlichen Herzen Veränderungen der Zugänglichkeit und Widerstandsfähigkeit von Chromatin gegenüber DNA-Schäden zugrunde liegt und gleichzeitig die Transkriptionstreue beeinflusst. Wir haben dazu ein Projekt entworfen, welches (i) DHS-relevante Metaboliten im Serum von alters- und krankheitsspezifischischen menschlichen Kohorten zu messen, um ihre prognostische Wirksamkeit zu untersuchen; (ii) gezielte Funktionsverlust-Screenings durchführen, um die enzymatischen und metabolischen Aktivitäten zu identifizieren, die mit DHS-induzierter genomischer Instabilität in menschlichen Kardiomyozyten verbunden sind; (iii) Anwendung der Genomik nach dem Stand der Technik, um die genomischen Hotspots der Transkriptionshyperaktivierung und des DNA-Schadens-Targetings in Bezug auf Chromosomenkompartimente abzubilden; (iv) ein zelluläres und zeitlich aufgelöstes Verständnis der genomischen Reaktion auf die DHS-Akkumulation zu erhalten. Einmal integriert, werden diese Ansätze ein neues Verständnis dafür liefern, wie die Lysophingolipidspiegel ansteigen und DNA-Schäden spezifisch im Herzen verursachen, und somit auf medikamentöse Ziele zur Linderung der altersbedingten Herzfunktionsstörung hinweisen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen