Kartierung der onkogenen Mikroumgebung während der Entstehung von bronchialen pre-karzinomatösen Läsionen und ihrer Entwicklung zu Karzinomen

• Antragstellerin: Dr. Roxana Pfefferkorn
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453309893

30% des Lungenkrebses entsteht im bronchialen Epithel in Form von Plattenepithelkarzinomen (PEK). Diese Karzinome entwickeln sich sukzessiv aus dysplastischen pre-malignen Läsionen (PML). Es ist derzeit nicht möglich abzusehen, ob Läsionen zu einem Karzinom voranschreiten oder sich natürlicherweise zurückentwickeln werden. Für die frühzeitige Identifikation und Behandlung von Lungenkarzinomen ist es daher unablässig, die molekularen Mechanismen der Onkogenese zu verstehen.Zigarettenrauch führt zu einer Umstrukturierung der Atemwege und ist der größte Risikofaktor für PEK. Becherzellhyperplasie (BZH) ist die früheste Form der rauchabhängigen, bronchialen Entartung. Ein neu entdeckter Differenzierungsweg der Becherzellen führt zur Entstehung von Peri-Becherzellen (PBZ), einem neu beschriebenen Zelltyp, der speziell in Regionen mit BZH in Rauchern vorkommt. Bei der Entwicklung von PML steigt das Vorkommen von PBZ an, während voll differenzierte Becherzellen verloren gehen. Durch die Kombination von Zigarettenrauch, genomischen Mutationen und Immunstimulation werde ich hochgradige Läsionen in differenzierten, bronchio-epitheliale Zellkulturen induzieren und mithilfe von multiplex Immunofluoreszenz und scRNA-Sequenzierung die Entwicklungslaufbahn von PBZ und deren Einfluss auf die Weiterentwicklung von PML zu Karzinomen identifizieren. Zigarettenrauch führt nicht nur zu der beschriebenen Umstrukturierung der Atemwege, sondern moduliert auch das angeborene, sowie das adaptive Immunsystem. Kürzlich wurde ein molekularer PML-Subtyp beschrieben, der eine Unterdrückung unterschiedlichster Immunkomponenten bedingt. Dieser Subtyp ist mit hochgradiger Dysplasie und der Induktion von Wachstums-Signalwegen assoziiert und zeigt darüber hinaus eine Hochregulierung der transkriptionellen PBZ-Signatur. Ich werde chronologisch über die Tumorentwicklung gesammelte Biopsien nutzen, um die pre-maligne Tumormikroumgebung zu kartieren und die onkogenen Immunmechanismen bezüglich der infiltrierenden Immunzellpopulationen zu bestimmen. Dabei werde ich sowohl deren Aktivitätsstatus als auch die immuno-bronchialen Interaktionen berücksichtigen.Diese Studie wird die rauchbedingte Entartung von bronchialem Epithel über alle Stadien der Dysplasie verfolgen und deren molekularen Triebkräfte identifizieren. Es ist meine Hypothese, dass Rauchen in Zusammenhang mit Immunveränderungen die genomische Stabilität und die epitheliale Homöostase aufbrechen und so die Zelldifferenzierung fehlleiten. Durch immuno-epitheliale Interaktionen kommt es zum immunologischen blinden Fleck in dem sich PML ungehemmt weiterentwickeln können. Diese Hypothese werde ich in vitro auf epithelialem Level testen, indem ich die Rolle der PBZ charakterisiere (Ziel 1), während ich die Tumormikroumgebung in vivo anhand von longitudinal gesammelten Biopsien kartiere (Ziel 2).

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Sarah Mazzilli, Ph.D.