Modulation von B-Effektorzellen und regulatorischen B-Zellen durch iNKT-Zellen bei Patienten mit Systemsklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Dominik Schneidawind
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453517594

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Inflammation sowie Fibrose der Haut und innerer Organe charakterisiert ist. Die therapeutischen Optionen, die Prognose und die Lebensqualität dieser Patienten ist strak eingeschränkt. Dysregulierte B-Zell-Antworten und die Produktion von Autoantikörpern sind für die Pathogenese dieser Erkrankung charakteristisch. Invariante natürliche Killer-T-Zellen (iNKT-Zellen) sind potente immunregulatorische T-Lymphozyten, die immunologische Toleranz nach allogener Blutstammzelltransplantation (HCT) induzieren. Unsere Arbeitsgruppe hat kürzlich veröffentlicht, dass iNKT-Zellen von SSc-Patienten einen quantitativen und qualitativen Mangel aufzeigen. Zudem konnten wir zeigen, dass iNKT-Zellen die Freisetzung von IL-6 aus B-Effektorzellen hemmen und gleichzeitig die Funktion von regulatorischen B-Zellen fördern.Mit diesem Forschungsantrag beabsichtigen wir die Wechselwirkung zwischen iNKT-Zellen und B-Zellen von Patienten mit Systemsklerose tiefgehend zu erforschen. Zunächst möchten wir unsere Systemsklerose-Biobank mit Patienten erweitern, die mit Cyclophosphamid, Rituximab und autologer HCT behandelt wurden, erweitern. Wir werden den Einfluss dieser verschiedenen Therapien auf die iNKT-Zellzahl, -Subgruppen und -Funktion sowie auf T-Helferzellen und B-Zellen untersuchen. Wir vermuten, dass eine erfolgreiche Behandlung einen Anstieg der iNKT-Zellzahl sowie eine Verschiebung von B-Effektorzellen hin zu regulatorischen B-Zellen bewirkt, was in einer reduzierten Fibrosierung und Krankheitsmanifestation resultiert. Wir werden unsere experimentellen Daten mit dem klinischen Outcome unserer Patienten korrelieren.Danach werden wir die zellulären und humoralen Interaktionen zwischen iNKT-Zellen und SSc-B-Zellen untersuchen. Wir vermuten, dass iNKT-Zellen durch SSc-B-Zellen über CD1d Zellkontakt-abhängig aktiviert werden. Folglich sezernieren iNKT-Zellen IL-21, welches den B-Zell-Phänotyp und die B-Zell-Funktion moduliert. Wir werden RNA-Sequenzierung, Transwell-Assays und blockierende monoklonale Antikörper verwenden, um diese komplexen zelluläre Wechselwirkungen aufzuschlüsseln.Der Gewinn eines tiefgreifenden Verständnisses über die Rolle der iNKT-Zellen für die Pathogenese der Systemsklerose ist eine unabdingbare Voraussetzung zur Verwendung von iNKT-Zellen als neues Zytotherapeutikum zur Behandlung von SSc-Patienten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Jörg Henes