Lokale Translation an neuronalen Mitochondrien

• Antragstellerin: Professorin Dr. Angelika Harbauer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453679203

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Mitochondrien sind die “Kraftwerke der Zelle” und leisten dadurch einen immensen Beitrag zur Fähigkeit unserer Nervenzellen, Informationen im Gehirn zu verarbeiten. Mitochondrion beeinflussen die neuronale Funktion nicht nur durch die Bereitstellung des Energiespeichers ATP, sondern nehmen auch Ca2+ Ionen auf, welche eine wichtige Signalfunktion in der Zelle haben. Allerdings sind beschädigte Mitochondrien eine Gefahr für die Zelle und müssen durch einen speziellen Prozess namens Mitophagie beseitigt werden. Einer der Akteure im Mitophagie- Programm ist das Protein PINK1, und Mutationen im PINK1 Gen führen zu erblichen Formen der Parkinson’schen Erkrankung. Wir konnten in vorhergehenden Studien zeigen, dass die Pink1 mRNA, die vom PINK1 Gen abgelesen wird, zusammen mit Mitochondrien transportiert wird um lokal eine Quelle für die PINK1 Protein Synthese bereitstellen zu können. Dies geschieht durch Bindung an einen Proteinkomplex, der das Proteins SYNJ2BP enthält. In diesem Projekt haben wir die Auswirkungen des Verlustes der Interaktion der Pink1 mRNA auf die neuronal Funktion untersucht und überprüft, wo in der Zelle die PINK1 Produktion stattfindet. Zwei wichtige Entdeckungen wurden gemacht: (1) Der Verlust von SYNJ2BP verändert die Fähigkeit von Neuronen, Ca2+ Ionen zu verwahren, und (2) das PINk1 Protein wird an ER-ständigen Ribosomen translatiert sobald die mRNA von den Mitochondrien abgelöst wird. Die erste Entdeckung hilft uns zu versstehen, wie Mitochondrien und deren Positionierung innerhalb der Nervenzelle die Fähigkeit beeinflussen, Signale an Nachbarzellen weiter zu geben. Dies ist wichtig im Zusammenhang mit der Tatsache, dass ein überschießendes Ca2+ Signal zum Tod der Zelle führen kann, was z.B. bei neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet wird. Die Modulation der Ca2+ Verwahrung innerhalb der Zelle könnte dazu genutzt werden, das Überleben von Neuronen zu verlängern und Krankheitsprozesse, bei denen es zum Absterben von Neuronen kommt, zu verlangsamen. Die zweite Entdeckung fügt weitere molekulare Einzelheiten zu dem Mechanismus der Aktivierung von PINK1 für die mitochondriale Qualitätskontrolle hinzu. Die Notwendigkeit, die Pink1 mRNA erst vom Mitochondrium abzulösen und die Synthese an einer anderen Organelle schafft Distanz zwischen dem Ort der Synthese und der mitochondrialen Import-Maschinerie. Dies könnte eine partielle Faltung des PINK1 Vorläufers erlauben, welche für dessen partiellen Import in Mitochondrien nötig ist. Wir konnten zeigen, dass ein Verhindern des Ablösens der Pink1 mRNA z.B. durch eine Veränderung der zellulären Signalwege über die Anwesenheit von ApoE4 gegeben ist, einem Risikofaktor für die Entstehung der Alzheimer‘schen Krankheit. Dies führt dazu, dass die Neuronen nicht mehr adäquat auf mitochondrialen Stress reagieren können. Dies erlaubt eine mechanistische Verknüpfung zwischen ApoE4 und der Anhäufung von beschädigten Mitochondrien, welche oft bei der Alzheimer’schen Krankheit beobachtet werden kann.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Analysis of Mitochondria by Single-Organelle Resolution. Annual Review of Analytical Chemistry, 15(1), 1-16.
  Harbauer, Angelika B.; Schneider, Annika & Wohlleber, Dirk
  
• Live-Cell Imaging of RNA Transport in Axons of Cultured Primary Neurons. Methods in Molecular Biology, 225-237. Springer US.
  Hees, J. Tabitha & Harbauer, Angelika B.
  
• Metabolic Regulation of Mitochondrial Protein Biogenesis from a Neuronal Perspective. Biomolecules, 12(11), 1595.
  Hees, Jara Tabitha & Harbauer, Angelika Bettina
  
• Microfluidics-Assisted Selective Depolarization of Axonal Mitochondria. Journal of Visualized Experiments(186).
  Wanderoy, Simone; Rühmkorf, Alina & Harbauer, Angelika B.
  
• Mitochondrial hitch-hiking of Pink1 mRNA supports axonal mitophagy. Autophagy, 18(12), 3048-3049.
  Harbauer, Angelika B. & Schwarz, Thomas L.
  
• Neuronal mitochondria transport Pink1 mRNA via synaptojanin 2 to support local mitophagy. Neuron, 110(9), 1516-1531.e9.
  Harbauer, Angelika B.; Hees, J. Tabitha; Wanderoy, Simone; Segura, Inmaculada; Gibbs, Whitney; Cheng, Yiming; Ordonez, Martha; Cai, Zerong; Cartoni, Romain; Ashrafi, Ghazaleh; Wang, Chen; Perocchi, Fabiana; He, Zhigang & Schwarz, Thomas L.
  
• Role of Mitochondria–ER Contact Sites in Mitophagy. Biomolecules, 13(8), 1198.
  Rühmkorf, Alina & Harbauer, Angelika Bettina
  
• Insulin signalling regulates Pink1 mRNA localization via modulation of AMPK activity to support PINK1 function in neurons. Nature Metabolism, 6(3), 514-530.
  Hees, J. Tabitha; Wanderoy, Simone; Lindner, Jana; Helms, Marlena; Murali, Mahadevan Hariharan & Harbauer, Angelika B.
  
• The role of mitochondrial RNA association for mitochondrial homeostasis in neurons. Biochemical Journal, 481(3), 119-139.
  Segura, Inmaculada & Harbauer, Angelika