Untersuchung des Lipid-Metabolismus bei der Regeneration peripherer Nerven in Mensch und Maus.

• Antragstellerin: Dr. Sofia Meyer zu Reckendorf
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453830499

Schwann-Zellen (SZ) sind myelinisierende Zellen des peripheren Nervensystems. Nach einer Verletzung dedifferenzieren die SZ, streifen ihr Myelin ab und entwickeln einen neuen Phänotyp, der als Reparatur-SZ bezeichnet wird. Reparatur-SZ verändern drastisch ihr Genexpressionsprofil und ihre Morphologie, proliferieren und produzieren Signalmoleküle, die das axonale Wachstum fördern und eine Nervenregeneration gewährleisten. Die Transformation einer myelinisierenden zu einer Reparatur-SZ wird als SZ-Reprogrammierung bezeichnet. Im Menschen ist die Reaktion der SZ auf eine Verletzung weitestgehend unbekannt, weil dieser Prozess bisher hauptsächlich in Nagetieren untersucht wurde. Die Regeneration ist in Nagetieren jedoch weit effizienter als in Menschen. Daher ist es essentiell menschliche SZ zu untersuchen und sie mit murinen zu vergleichen, um die unterschiedlichen Regenerationskapazitäten zwischen Maus und Mensch zu verstehen.In meiner Arbeit habe ich ein ex vivo Verletzungsmodell mit humanen Nerv-Explantaten etabliert. Dieses ermöglicht den Vergleich der Verletzungsreaktion in humanen und murinen SZ in einer Umgebung, die der in vivo Situation ähnlich ist. Ziel war es Unterschiede zu identifizieren, die das begrenzte Regenerationspotenzial humaner Nerven erklären könnten. Dabei konnte ich in murinen SZ nach Verletzung eine veränderte Genexpression des Lipidstoffwechsel-Hauptregulators PPARg und mehrerer lipogener Gene feststellen. Humane SZ hingegen zeigten kaum eine Reaktion in dieser Hinsicht. Es ist bereits bekannt, dass die Lipidsynthese entscheidend für die Myelinisierung in Mäusen ist. In Anbetracht der Tatsache, dass Reparatur-SZ ihre Myelinproduktion einstellen, ist es nicht überraschend, dass sie auch ihren Lipidstoffwechsel anpassen. Interessanterweise hatte eine pharmakologische Modulation der PPARg Aktivität in verletzten Nerven nicht nur Einfluss auf die Expression lipogener Gene, sondern beeinflusste auch die Reprogrammierung der SZ. Daher nehme ich an, dass die Anpassung des Lipidstoffwechsels ein entscheidender Prozess für die SZ-Reprogrammierung ist.Um diese Hypothese zu testen, werde ich den Einfluss von PPARg auf die SZ-Reprogrammierung und anschließende Redifferenzierung im Mausmodell einer Ischiasnerv-Verletzung in vivo in folgenden Ansätzen analysieren: i) ein pharmakologischer Ansatz mit Pioglitazon Behandlung, ii) ein genetischer Ansatz mit PPARg Depletion in SZ. Ich erwarte, dass die Hemmung lipogener Gene die SZ-Reprogrammierung beschleunigt und die Remyelinisierung beeinträchtigt. Umgekehrt wird es sich vermutlich bei einer Aktivierung des Lipidstoffwechsels verhalten. Zusätzlich werde ich die morphologischen Veränderungen von humanen SZ in Nerven und Neuromen nach Verletzung und nach einer pharmakologischen Behandlung zur Modulation des Lipidmetabolismus untersuchen. Dieses Projekt könnte den Lipidstoffwechsel als mögliches therapeutisches Ziel zur Verbesserung der Nervenregeneration beim Menschen identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen