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Projekt
Die Rolle von Androgenen bei autoimmunen Lebererkrankungen
Antragsteller
Professor Dr. Christoph Schramm
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429191104
Frauen neigen eher dazu, die autoimmunen Lebererkrankungen Autoimmune Hepatitis (AIH) und Primär Biliäre Cholangitis (PBC) zu entwickeln. Betroffene Männer zeigen dagegen einen schwereren Krankheitsverlauf. Tatsächlich gehören die Geschlechtsunterschiede bei autoimmunen Lebererkrankungen zu den stärksten aller Autoimmunkrankheiten. Autoimmune Lebererkrankungen sind seltene Krankheiten, die schwer zu behandeln sind und daher oft zu Leberzirrhose und Tod führen. Aufgrund des mangelnden Verständnisses der Krankheitsentstehung ist eine kausale Behandlung nicht möglich. Das Verständnis von Mechanismen, die zur Autoimmunität in der Leber führen, ist entscheidend, um gezielte Behandlungsstrategien zu entwickeln. Die Mechanismen, die zu Geschlechtsunterschieden bei autoimmunen Lebererkrankungen führen sind weitgehend unbekannt. Ihre Aufklärung wird unser Wissen über die Krankheitspathogenese verbessern. Geeignete Tiermodelle zur Untersuchung der Geschlechtsunterschiede bei AIH oder PBC fehlten. Wir haben ein induzierbares Mausmodell der autoimmunen Cholangitis entwickelt, das eine weibliche Prädominanz ähnlich der PBC aufweist. In Kastrations- und Hormon-Supplementationsstudien konnten wir zeigen, dass die männliche Resistenzen gegen Leberentzündungen auf die schützende Wirkung von Testosteron zurückzuführen war und dass Testosteron bei weiblichen Mäusen die Leberentzündung wirksam unterdrückte.Basierend auf unseren bisherigen und vorläufigen Daten aus Mausmodellen und humanen Studien postulieren wir, dass Androgene eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Progression von autoimmunen Lebererkrankungen spielen, indem sie T-Zellen direkt oder indirekt über Antigen-präsentierende Zellen modulieren.Um die Mechanismen zu entschlüsseln, die den direkten und indirekten Effekten von Androgenen auf T-Zellen zugrunde liegen, werden wir in vitro T-Zell-Konversions- und Co-Kultur-Assays mit aus Blut- und Leber gewonnenen Antigen-präsentierenden Zellen, Multi-Colour Flow Cytometry basierte Immunphänotypisierung mit über 70 Oberflächenmarkern, single cell RNA sequencing und CITE-seq anwenden. Bioproben von einzigartigen klinischen Kohorten von männlichen und weiblichen Patienten mit PBC und AIH sowie von Frauen, die sich einer hochdosierten Testosteronbehandlung während der Geschlechtsumwandlung unterziehen, werden es zusammen mit Mausmodellen von T-Zell-induzierter Leberentzündungen ermöglichen, die zellulären und molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die zu Geschlechtsunterschieden bei autoimmunen Lebererkrankungen führen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
