Metabolische Programmierung von Makrophagen bei granulomatösen Entzündungen in der Haut

• Antragsteller: Professor Dr. Mario Fabri
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 454919438

In den letzten Jahren hat sich der Immunstoffwechsel von Makrophagen (Mᶲ) zu einem spannenden und vielversprechenden Wissenschaftsgebiet entwickelt. Wir verstehen jetzt, dass es eine grundlegende Interaktion von Immunsignalkaskaden und Stoffwechselwegen gibt, welche die Mᶲ-vermittelte Immunantwort kritisch regulieren. So ist es allgemein akzeptiert, dass der Immunstoffwechsel ein großes Potenzial für medizinische Anwendungen bietet. Allerdings weisen unserer vorläufigen und die wenigen publizierten Daten für humane Zellen und Gewebe auf kritische Unterschiede zu den für Mäuse veröffentlichten Erkenntnissen hin. Daher bleiben relevante Mechanismen und Konzepte im Menschen schlecht definiert. In diesem Projekt möchten wir auf der einen Seite der Frage nach jenen Mechanismen, die den humanen Mᶲ-Metabolismus steuern, nachgehen. Auf der anderen Seite wollen wir auch untersuchen, wie Metabolismus humane Mᶲ phänotypisch und funktionell reguliert. Wir schlagen umfassende Analysen an primären menschlichen Mᶲ und humanen Blut- und Hautproben von Patienten mit granulomatösen Erkrankungen vor. Unsere Ziele sind, die bio-energtischen Profile entzündlicher Mᶲ und insbesondere die Rolle von Glykolyse und Glykolyse-assoziierten Stoffwechselwegen für die Mᶲ-Biologie zu definieren. Ferner schlagen wir vor, mittels bulk und single-cell RNA-Sequenzierungsanalysen, sowie Metabolomics von Blut- und Hautproben von Patienten mit Granulomatosen, die Rolle der Glykolyse und verwandter Stoffwechselwege in der Pathophysiologie dieser Erkrankungen zu definieren. Die single-cell RNA-Sequenzierungsanalysen werden die Transkriptome aller Immunzellen in der Haut enthalten. Daher werden diese Ergebnisse nicht nur für den Mᶲ-Metabolismus im Kontext dieses Antrages große Bedeutung haben, sondern werden auch spannende Möglichkeiten bieten, andere Stoffwechselwege in Mᶲ und anderen Immunzellen zu untersuchen. Für solche Analysen besteht ein großer Bedarf, da kutane Granulomatosen, welche durch Mᶲ-Infiltrate definiert sind, in der Summe häufig, regelmäßig fehldiagnostiziert und meist schwer zu therapieren sind. Ein detailliertes Verständnis des Immunmetabolismus in menschlichen Mᶲ und der Pathophysiologie der kutanen Granulomatosen birgt langfristig großes Potenzial für die Entwicklung neuer Krankheitsklassifikationen, die Diagnostik sowie für die Identifizierung therapeutischer Angriffspunkte bei Erkrankungen im Menschen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen