Räumliche und funktionelle Charakterisierung neuronaler Lipide bei Gesundheit und Krankheit
Biochemie
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Verständnis des Gehirns und seiner Krankheiten erfordert ein tiefgreifendes Verständnis der Biologie seiner Zellen. Obwohl viel über neuronale RNAs und Proteine gelernt wurde, ist wenig über die Zusammensetzung und Funktionen von Lipiden in Neuronen bekannt. Lipide spielen eine zentrale Rolle in der Biologie von Neuronen und werden mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht. Daher differenzierten wir menschliche induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) in Neuronen und stellten mittels massenspektrometriebasierter Lipidomik eine signifikante Zunahme von Plasmalogen-Lipidspezies in den reifen im Vergleich zu den unreifen und früh differenzierten Neuronen fest. Kürzlich wurde das Gen PEDS1 gezeigt, das eine Desaturase kodiert, die die charakteristische Vinyl-Ether-Doppelbindung in Plasmalogenen einführt. Im Einklang mit dem Anstieg von Plasmalogenen in reifen Neuronen waren auch die RNA-Spiegel von PEDS1 erhöht. Daher haben wir zur Untersuchung der Plasmalogenfunktionen in diesen Zellen die CRISPR- Cas9-Technologie verwendet, um das PEDS1-Gen auszuschalten. Bemerkenswerterweise zeigen Neuronen, die auf Plasmalogene verzichten, eine Veränderung der mitochondrialen Morphologie und Atmung mit erhöhter ROS-Produktion. Plasmalogen-Lipide sollen Zellen vor den schädlichen Auswirkungen reaktiver Sauerstoffspezies schützen. Um dies zu untersuchen, haben wir Neuronen in einem Medium kultiviert, das bewusst auf Antioxidantien verzichtet und sie damit einem chronischen, geringen oxidative Stress ausgesetzt hat. Überraschenderweise führte das Fehlen von PEDS1, einem Schlüsselenzym bei der Plasmalogen-Biosynthese, unter diesen Bedingungen zu einem drastischen Zelltod der Neuronen. Nachfolgende Untersuchungen enthüllten, dass Neuronen, die Mangel an Plasmalogen-Lipiden aufweisen, anfällig für eine spezifische Art des Zelltods namens Ferroptose sind. Unsere laufenden und zukünftigen Studien zielen darauf ab, die komplexen molekularen Mechanismen, durch die Plasmalogen-Lipide die oxidative Homöostase beeinflussen und möglicherweise Ferroptose in neuronalen Zellen auslösen, tiefer zu verstehen. Das Verständnis dieser Mechanismen ist grundlegend, um unser Verständnis der neuronalen Biologie zu erweitern. Darüber hinaus verspricht diese Forschung, neue therapeutische Ansätze zur Bekämpfung von Hirnerkrankungen, insbesondere neurodegenerativen Störungen, aufzudecken.
