Die Rolle des zellulären stressassoziierten Proteins Ire1α bei der Entwicklung der Großhirnrinde.

• Antragsteller: Professor Dr. Victor Tarabykin
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455114826

Die Bildung kortikaler Schichten während der Entwicklung ist für die Konnektivität des ausgereiften Gehirns von grundlegender Bedeutung. Neuronen der oberen Schichten stellen intrakortikale Verbindungen her, während die Axone der Neuronen der tieferen Schicht den Schädel verlassen und subzerebrale Verbindungen bilden können. Neben der Bildung von axonalen Bahnen, die die Kommunikation zwischen verschiedenen Hirnregionen ermöglichen, erfordert die exekutive Rolle der Großhirnrinde einen unidirektionalen Fluss von Aktionspotentialen auf stark polarisierten Neuronen. Die Erfassung des neuronalen Zellschicksals und der Axon-Dendrit-Polarität während der Entwicklung ist daher für eine ununterbrochene kortikale Funktion von entscheidender Bedeutung. Wir haben entdeckt, dass Inositol-Requiring Enzyme 1, Ire1α, für die Erfassung des neuronalen Schicksals der oberen Schicht und der polarisierten neuronalen Morphologie notwendig ist. Darüber hinaus zeigen wir in ersten Untersuchungen, dass Ire1α als kanonischer Regulator der Proteintranslation in sich entwickelnden Neuronen fungiert. Hier legen wir einen experimentellen Plan vor, um die molekularen Mechanismen der Ire1α-vermittelten neuronalen Schicksals- und Polaritätsbestimmung aufzudecken, einschließlich der Analyse der Zytoskelettstabilität, gründlicher Untersuchung der Neurogenese bei dorsal Telenzephalon-spezifischen Ire1α-KO-Mäusen sowie der Massenspektrometrie und RNA-Sequenzierungsansätze zur Identifikation des Ire1α-abhängigen zellulären Signals während der normalen Kortikogenese. Wir schlagen außerdem vor, die Endpunktfolgen des Ire1α-Verlusts für die kortikale Konnektivität mithilfe einer fortschrittlichen Bildgebungstechnik für das gesamte Gehirn zu untersuchen. Darüber hinaus planen wir, die globalen Mechanismen der Regulation der Translationsrate und ihre Beteiligung an der Etablierung des Schicksals neuronaler Zellen und der Polarisation von Neuronen zu untersuchen. Unsere Forschungen werden wesentlich zum Verständnis der Signalisierungskaskaden beitragen, die während der Entwicklung des Gehirns eine Rolle spielen, aber auch dazu, das Ausmaß der Beteiligung von Ire1α an biologischen Prozessen zu erweitern, die bislang hauptsächlich mit zellulärem Stress und Pathologien in Zusammenhang standen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen