Die Rolle des zellulären stressassoziierten Proteins Ire1α bei der Entwicklung der Großhirnrinde.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das vorgeschlagene Projekt untersuchte die Rolle des Inositol-abhängigen Enzyms 1α (Ire1α) bei der Entwicklung des Neokortex, insbesondere im Kontext der neuronalen Schicksalsbildung und der Bildung der Axon-Dendriten-Polarität. Der Neokortex, der für höhere kognitive Funktionen verantwortlich ist, benötigt eine gut regulierte Bildung verschiedener Neuronensubtypen in spezifischen kortikalen Schichten, einschließlich der oberen und tieferen Schichten. Die Rolle von Stressregulatoren wie dem UPR-Executor Ire1α sowie kanonischer Signalwege, die die Proteinsyntheseraten regulieren, im Kontext der kortikalen Neurogenese und der Polaritätsbildung ist noch nicht vollständig verstanden. Funktionsstörungen dieser Prozesse können zu neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus-Spektrum-Störungen führen. Das Projekt verfolgte vier Hauptziele: 1. Mechanismus von Ire1α bei der Bestimmung des neuronalen Schicksals: Untersuchung der Rolle von Ire1α bei der Differenzierung von Neuronen in spezifische kortikale Schichten, insbesondere bei der Bestimmung des neuronalen Schicksals, d. h. ob Neuronen zu Typen höherer oder tieferer Schichten werden. 2. Ire1α bei Axon-Dendrit-Polarität und neuronaler Morphologie: Untersuchung der Rolle von Ire1α bei der Gestaltung der neuronalen Morphologie durch die Regulierung der Axon- und Dendritenbildung, insbesondere in Neuronen der oberen Schichten. 3. Ire1α-Interaktionspartner und Translationsregulation: Identifizierung der molekularen Partner von Ire1α und Untersuchung seiner Rolle bei der Regulierung von Translationsprozessen, die für die neuronale Entwicklung entscheidend sind. Ziel ist es zu verstehen, wie die Wiederherstellung spezifischer Signalwege in Ire1α-Knockout- Neuronen Defekte im neuronalen Schicksal und der neuronalen Polarität beheben kann. 4. Translationsraten und neuronale Entwicklung: Untersuchen Sie, ob globale Translationsraten mit der neuronalen Schicksalsbestimmung und Polaritätsbildung im sich entwickelnden Neokortex zusammenhängen. Ziel dieses Projekts war es, herauszufinden, wie Ire1α die Proteinsynthese reguliert und welchen Einfluss es auf frühe und späte apikale Vorläuferzellen hat. Insgesamt zielte das Projekt darauf ab, bisher unbekannte molekulare Signalwege unter Beteiligung von Ire1α aufzudecken, die Schlüsselaspekte der Neurogenese und der kortikalen Entwicklung steuern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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A critical period of translational control during brain development at codon resolution. Nature Structural & Molecular Biology, 29(12), 1277-1290.
Harnett, Dermot; Ambrozkiewicz, Mateusz C.; Zinnall, Ulrike; Rusanova, Alexandra; Borisova, Ekaterina; Drescher, Amelie N.; Couce-Iglesias, Marta; Villamil, Gabriel; Dannenberg, Rike; Imami, Koshi; Münster-Wandowski, Agnieszka; Fauler, Beatrix; Mielke, Thorsten; Selbach, Matthias; Landthaler, Markus; Spahn, Christian M. T.; Tarabykin, Victor; Ohler, Uwe & Kraushar, Matthew L.
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Protein translation rate determines neocortical neuron fate. Nature Communications, 15(1).
Borisova, Ekaterina; Newman, Andrew G.; Couce Iglesias, Marta; Dannenberg, Rike; Schaub, Theres; Qin, Bo; Rusanova, Alexandra; Brockmann, Marisa; Koch, Janina; Daniels, Marieatou; Turko, Paul; Jahn, Olaf; Kaplan, David R.; Rosário, Marta; Iwawaki, Takao; Spahn, Christian M. T.; Rosenmund, Christian; Meierhofer, David; Kraushar, Matthew L. ... & Ambrozkiewicz, Mateusz C.
