GABA(A)R-assoziierte Proteine als neue pharmakologische Zielstrukturen

• Antragsteller: Dr. Hans Michael Maric
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455237377

Die gezielte Therapie neuronaler Störungen erfordert die selektive Modulation dysfunktionaler neuronaler Schaltkreise. γ-Aminobuttersäure-Rezeptoren vom Typ A (GABA(A)Rs) sowie Glycinrezeptoren sind die Hauptmediatoren der synaptischen und extrasynaptischen Inhibition im menschlichen Gehirn. Diese Rezeptoren sind über assoziierte Proteine in funktionell sehr unterschiedliche neuronale Strukturen eingebettet. Die beteiligten Proteine, ihre Interaktionsoberflächen sowie deren physiologische Relevanz sind bisher weitgehend unerforscht. Neuropharmakologische Fortschritte erfordern jedoch ein grundlegendes Verständnis dieser Wechselwirkungen und der zugrunde liegenden Signalwege. Derzeit verwendete Wirkstoffe weisen eine begrenzte GABA(A)R-Subtyp-Spezifität auf und beeinflussen Rezeptoren über verschiedene Hirnregionen und neuronale Schaltkreise hinweg. Dieser Mangel an Spezifität führt zu schwerwiegenden Nebenwirkungen sowie verringerter Wirksamkeit und macht eine präzise Intervention unmöglich. Hier schlage ich vor, die Rolle von GABA(A)R-assoziierten Proteinen (GAPs) bei der Aufrechterhaltung und Funktion von Synapsen aufzuklären und als pharmakologische Zielstrukturen zu erforschen. Dieser Ansatz könnte es ermöglichen, krankheitsrelevante Proteinkomplexe in bestimmten Hirnregionen und definierten neuronalen Strukturen zu adressieren. Eine von mir aufgebaute, integrierte Technologieplattform ermöglicht es uns, die genauen Bindungsstellen solcher GAPs zu bestimmen. Hier handelt es sich häufig um kurze lineare Aminosäuresequenzen innerhalb der höchst heterogenen, intrazellulären Rezeptorregionen. Wir haben gezeigt, dass diese Motive genutzt werden können, um die neuronale Transmission spezifischer zu verändern als es orthosterische und allosterische Rezeptorliganden bisher vermögen. Gestörte GABA(A)R-Signalwege, wie sie bei neuronalen Krankheiten des Menschen beobachtet werden, können bei Mäusen durch genetische Manipulation spezifischer GAP-Bindungsmotive wiederhergestellt werden. Unsere jüngsten Studien zeigen, dass die gleichen GAPs auch pharmazeutisch in primären neuronalen Zellen adressiert werden können. Hier präsentiere ich ein Forschungsprogramm, das sich mit dem Studium von GAPs und deren Inhibition befasst. GABA(A)R-GAP-Interaktionen werden mithilfe eines integrierten Technologieansatzes umfassend und systematisch charakterisiert. Durch Studien an Zellen, einschließlich primärer Neuronen, werden wir den Beitrag von GAP-Interaktionen zur Aufrechterhaltung und Funktion der Synapsen klären. Darauf aufbauend werden wir biomimetische Modulatoren spezifischer GAP-Interaktionen entwickeln und diese einsetzen, um die Funktionen von GAPs und ihr neuropharmakologisches Potenzial zu bestimmen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen