B-Zellen regulieren den Knochenumbau in Abhängigkeit von AP-1

• Antragstellerin: Dr. Bettina Grötsch
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457583243

In den letzten beiden Jahrzehnten haben zahlreiche Wissenschaftler die Interaktion von Knochen und Immunzellen und deren sich überschneidende Regulationsmechanismen verdeutlicht. Zum Beispiel regulieren Osteoblasten, die knochenbildenden Zellen, die hämatopoetische Stammzellnische, aus der alle Blut und Immunzellen hervorgehen. Es wurde bislang gezeigt, dass vor allem Osteoblasten-Vorläufer wichtig für die B-Zell Entwicklung sind. Im Gegensatz dazu ist der Einfluss von B-Zellen auf die Osteoblastendifferenzierung noch nicht beschrieben. Interessanterweise ist der AP-1 (Aktivator Protein-1) Transkriptionsfaktor Fra2 sowohl bedeutend in der Regulierung des Knochenstoffwechsels als auch in der B-Zell Entwicklung. Es ist jedoch noch unklar, ob die Fra2 Expression in B-Zellen auch den Knochenstoffwechsel bei krankheitsbedingtem Knochenverlust steuern kann. Durch Untersuchung von Tieren, in denen Fra2 (Fra2Bcell) in B-Zellen ausgeschaltet ist, wollen wir zuerst die Bedeutung von Fra2 in der Knochenhomöostase verdeutlichen. Erste Ergebnisse weisen auf einen osteopetrotischen Knochenphänotyp hin, verursacht durch eine erhöhte Osteoblasten Zellzahl. Die Osteoblasten Differenzierung und Aktivität wird durch den Wnt Signalweg gesteuert, der wiederum durch die Wnt-Antagonisten Sklerostin (SOST) und Dickkopf-1 (Dkk) feinreguliert wird. Interessanterweise hat die ChIP Sequenzierung von Wildtyp Knochenmark B-Zellen Dkk1 als mögliches Fra2 Ziel Gen identifiziert. Zudem war die Dkk1 Expression in Fra2Bcell CD19+ Knochenmarkszellen deutlich reduziert. Bislang ist noch nicht bekannt, dass B-Zellen direkt Osteoblasten beeinflussen können. Daher wollen wir die Wechselwirkung von Fra2 in B-Zellen mit Knochenvorläuferzellen auf molekularer Ebene bestimmen. Als nächstes werden wir Mausmodelle verwenden in denen Dkk1 spezifisch in B-Zellen ausgeschaltet ist (Dkk1Cd19; Dkk1mb1) um die Auswirkung von Dkk1 in B-Zellen auf die Knochenhomöostase in Zusammenhang mit dem Wnt/ßcatenin Signalweg zu untersuchen. Schlussendlich, deutet der osteopetrotische Knochenphänotyp in den Fra2Bcell Tieren darauf hin, dass diese Tiere vor Ovariektomie induziertem sowie entzündlich bedingten Knochenverlust geschützt sein sollten. Dabei wollen wir untersuchen, in wie weit das Ausschalten von Fra2 bzw. Dkk1 in B-Zellen dem Krankheitsbedingten Knochenverlust durch Regulation der Knochenneubildung entgegenwirken kann. Kurz gesagt wird unsere Arbeit die zentrale Rolle von Fra2 in B-Zellen als wichtigen Bestandteil des Wnt/ßcatenin Signalweges in der Knochenhomöostase aufzeigen. Unser Gesamtziel ist es dabei die molekularen Wirkmechanismen zu verstehen, die der Funktion von B-Zellen während der Osteoporose unterliegen. Die Forschung in diesem Bereich hat großes Potenzial um ein besseres Verständnis über die Pathogenese verschiedenster Erkrankungen zu erlangen, die sowohl den Knochen als auch das Immunsystem betreffen und stellt damit eine Grundlage für neue Therapiestrategien dar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen