Die Rolle von A20 als wesentlicher Modulator verschiedener Zelltodmechanismen in der Hepatokarzinogenese

• Antragstellerin: Dr. Anne Schneider
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457724578

Das Auftreten von Leberkrebs (Hepatozelluläres Karzinom / HCC) ist das Endergebnis chronischer Entzündungsprozesse der Leber, die durch den Zelltod von Hepatozyten hervorgerufen werden. Leberkrebs ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache, mit ungefähr 850.000 neuen Fällen pro Jahr. Eine pharmakologische Behandlung der Hepatokarzinogenese ist bislang nicht etabliert und verdeutlicht die Notwendigkeit neuer innovativer Forschungsansätze. Der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Signalweg spielt im Rahmen der malignen Entartung der Hepatozyten eine besonders wichtige Rolle, da er sowohl entzündliche Prozesse als auch programmierte Zelltodwege reguliert. Eigene präliminäre Daten deuten darauf hin, dass das Ubiquitin-modifizierende Molekül A20 ein wesentlicher Modulator verschiedener TNF-induzierter Zelltodmechanismen und der Hepatokarzinogenese ist und deshalb im vorliegenden Förderantrag eingehender untersucht werden soll. Mittels innovativer Methoden und genetisch veränderter Mausmodelle sollen die funktionellen Fragen beantwortet werden, die in diesem Förderungsantrag aufgeworfen werden. Um die Rolle von A20 analysieren zu können, habe ich zunächst A20LPC-KO Mäuse generiert (liver parenchymal cells, LPCs) in denen Apoptose und Nekrose nach LPS/TNF-Injektion parallel auftreten. Aufgrund der Tatsache, dass die Kinase RIPK1 an der Regulation beider Zelltodmechanismen beteiligt ist, habe ich weiterführend A20/RIPK1LPC-KO-Mäuse generiert, in denen es zur spontanen Entstehung von HCCs kommt. Überraschenderweise ist die Krebsentstehung in A20/RIPK1LPC-KO Mäusen nicht nur mit einer erhöhten Apoptose, sondern auch mit der Hyperaktivität von NF-kappaB verbunden, was von früheren Beobachtungen abweicht welche behaupten, dass Apoptose-induzierte HCCs nur bei gehemmter NF-kappaB-Aktivität auftreten. Damit eröffnet sich die Möglichkeit, eine völlig neue Sicht auf die HCC-Entstehung zu erhalten und somit möglicherweise neue therapeutische Strategien zu entwickeln. Die Untersuchung von A20 in den neu generierten Mausmodellen wird mit modernsten Methoden durchgeführt, darunter die in-vivo-2-Photonen-live-Bildgebung zur Darstellung des Leberzelltods. Ferner plane ich die funktionelle Charakterisierung der molekularen Signalwege, die den A20-abhängigen Zelltod und die A20/RIPK1-abhängige Hepatokarzinogenese regulieren. Abschließend werde ich analysieren, wie diese neu charakterisierten Signalwege die HCC-Entstehung in Patienten mit chronischer Lebererkrankung beeinflussen und diese Ergebnisse mit dem klinischen Outcome korrelieren.Nach Abschluss dieser Studie erwarte ich ein umfassenderes Verständnis der Rolle von A20 bei der Regulation programmierter Zelltodmechanismen im Hinblick auf die Entstehung von Leberschäden und Leberkrebs. Darüber hinaus beabsichtige ich, mit diesem Ansatz potentielle pharmakologische Zielmoleküle als Basis für die Entwicklung neuer chemopräventiver HCC-Behandlungsstrategien zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen