Rolle kardialer stromaler Zellen in Regeneration und Heilung nach Myokardinfarkt.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Julia Hesse; Professor Dr. Jürgen Schrader
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458365199

Nach einem akuten Myokardinfarkt (MI) werden im aktivierten Epikard stromale Zellen (EpiSC) gebildet, die Progenitorzellcharakter haben und denen eine Rolle beim kardialen Reparaturprozess zugeschrieben wird. Um EpiSC and myokardiale aktivierte kardiale stromale Zellen (aCSC) differentiell betrachten zu können, haben wir kürzlich eine Methode beschrieben, um beide Zellpopulation aus einem Mausherzen gleichzeitig zu isolieren. Unter Anwendung dieser Technik haben wir an EpiSC im direkten Vergleich zu aCSC eine erste Einzelzell-Analyse mittels scRNAseq, kombiniert mit RNA-in situ-Hybridisierung und lineage tracing, am Tag 5 nach MI durchgeführt. Wir konnten 11 transkriptionell unterschiedliche EpiSC-Populationen mit definierter epikardialer Lokalisation und selektiver Expression von etablierten Progenitormarkergenen identifizieren. Die EpiSC-Populationen unterschieden sich von aCSC auch in der Expression parakriner Faktoren, Kardiomyogenese-assoziierter und Hypoxie/HIF-1α-responsibler Gene. In einer zweiten kürzlich beendeten Studie konnten wir über lineage tracing mittels Periostin-spezifischer tdTomato-Expression beobachten, dass es nach Transplantation von unrestricted somatic stem cells (USSC) in das infarzierte Herz zu einer massiven Neubildung von tdTomato+ Kardiomyozyten kam, was von einer signifikanten Funktionsverbesserung begleitet wurde. Aufbauend auf diesen Versuchen (zusammengestellt in zwei eingereichten Manuskripten) wollen wir nun untersuchen: (1) Die zeitlichen Veränderungen der WT1+ und WT1- EpiSC-Populationen nach Myokardinfarkt unter Kontrollbedingungen und nach Gabe von Thymosin β4, einem bekannten Stimulator der epikardialen Kardiomyogenese, mit Hilfe von scRNAseq and zellspezifischer Transkriptom-Analyse (SLAM-ITseq). (2) Den Einfluss von HIF-1α, mit spezifischer Überexpression in WT1+ EpiSC und Periostin+ aCSC, auf zelluläre Heterogenität, Genexpression und Herzfunktion unter Verwendung von scRNAseq und funktionellen Messungen mittels MRI (3) Die zeitlichen Veränderungen und molekulare Mechanismen, welche die Umwandlung von Postn+ aCSC in Kardiomyozyten nach USSC-Transplantation vermitteln, mit Hilfe von scRNAseq und SLAM-ITseq. Zusammengenommen werden diese Untersuchungen erstmals die zellulären und molekularen Mechanismen beleuchten können, die in EpiSC und aCSC zur kardialen Reparatur und Muskelneubildung beitragen. Daraus könnten sich neue Ansatzpunkte für zukünftige Therapieoptionen nach Herzinfarkt ergeben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen