Identifizierung der molekularen Ursachen der Komorbidität bei COVID-19-Patienten

• Antragsteller: Professor Dr. Carl Herrmann, seit 2/2022
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458633366

Der SARS-CoV-2-Ausbruch hat bereits 700.000 Todesfälle weltweit gefordert und bis August 2020 mindestens 18 Millionen Menschen infiziert. Während der Mechanismus der Immunreaktion, die zu unterschiedlichen Schweregraden der Krankheit führt, allmählich verstanden wird, bleibt unklar, warum bestimmte Personen einem höheren Risiko ausgesetzt sind als andere. Es ist bekannt, dass Populationen über 65 Jahre und Menschen mit chronischen Erkrankungen (z. B. Krebs) anfälliger für die Entwicklung einer schwereren Pathologie sind. Epidemiologische Studien haben die hohe Komorbidität von COVID-19 mit verschiedenen Tumortypen gezeigt, die andere Organe als die Lunge betreffen. Diese Beobachtungen legen nahe, dass wir, um die Empfindlichkeit des Wirts und die Pathomechanismen in diesen Hochrisikopopulationen vollständig zu verstehen, die Virusreplikation und -ausbreitung sowie die viral induzierte Entzündung nicht nur in der Lunge, sondern auch in anderen Organen charakterisieren müssen. Durch eine umfassende Computeranalyse haben wir mehrere Gene identifiziert, die als Restriktions- oder Virulenzfaktoren fungieren könnten, von denen wir annehmen, dass sie für die Komorbidität bei Hochrisikopatienten verantwortlich sind. In diesem Projekt schlagen wir vor, uns auf SPINT2 zu konzentrieren, das ein Inhibitor der Serinprotease TMPRSS2 ist, einem wichtigen zellulären Faktor, der für den Eintritt von SARS-CoV-2 in Zellen erforderlich ist. Unsere vorläufigen Daten zeigen bereits, dass eine Herunterregulierung von SPINT2 zu einer Zunahme der Virusreplikation führt, was mit der Beobachtung übereinstimmt, dass SPINT2 bei Krebspatienten herunterreguliert ist und eine der Hauptursachen für die beobachtete Komorbidität sein kann. In Ziel 1 dieses Vorschlags werden wir auf unserem Fachwissen und unseren bereits etablierten SARS-CoV-2-Kulturmodellen aufbauen, um zu untersuchen, wie sich die Expressionsniveaus von SPINT2 auf die SARS-CoV-2-Replikation, die Produktion und Verbreitung von De-novo-Viren auswirken. Wir werden untersuchen, ob verringerte SPINT2-Spiegel, die die Virusreplikation begünstigen, zu einer höheren Immunantwort führen, die wiederum Entzündungen und die Schwere der Erkrankung fördert. In Ziel 2 werden wir von Patienten stammende COVID-19-Gewebe nutzen, um in vivo SPINT2-Spiegel (und andere identifizierte Suszeptibilitätsfaktoren), SARS-CoV-2-Replikationsniveaus und Schweregrad der Erkrankung zu korrelieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Steeve Boulant, bis 1/2022