Investigation of the cell-intrinsic immune response and the antiviral efficacy of interferons against SARS-CoV2
Virology
Final Report Abstract
In meiner Forschungsgruppe interessiert uns vor allem die frühe, zellintrinsische Abwehrantwort auf Virusinfektionen. Im Kontext von SARS- CoV2 wurde früh berichtet, dass es diesem Virus äußerst gut gelingt, die Ausschüttung des stark antiviralen Botenstoffs Interferon in infizierten Zellen zu verhindern. Dagegen scheinen entzündliche Signalwege weniger oder nicht gestört zu sein, was im Verlauf der Infektion zu erheblicher Ausschüttung von pro-inflammatorischen Zytokinen führt, die auch maßgeblich an der Manifestation der Krankheit COVID-19 beteiligt sind. Interessanterweise trifft COVID-19, zumindest in der schwereren Verlaufsform, Kinder und Jugendliche deutlich seltener, als Erwachsene und insbesondere alte Menschen. Im Rahmen des hier geförderten Projekts habe ich mit Dr. Wyler (MDC Berlin) den aktuellen Kenntnisstand zu SARS-CoV2 und COVID-19 in einem Übersichtsartikel zusammengefasst. Experimentell haben wir verschiedene Aspekte der zelleigenen antiviralen Antwort im Kontext mit dem neuen Coronavirus experimentell untersucht. In Zusammenarbeit mit Prof. Bartenschlager (Heidelberg) haben wir die Blockierung der Interferon-Ausschüttung, sowie der Auslösung proinflammatorischer Antworten in Zellkultur genauer untersucht. Dabei bestätigten wir die beschriebene Inhibition von Interferon, und beschrieben einen bis dato unerwarteten Induktionspfad (cGAS/STING) für die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB nach SARS-CoV2-Infektion. Im weiteren Verlauf entdeckten wir, dass eine Voraktivierung („Priming“) von Epithelzellen mit Interferon oder bestimmten Zytokinen das antivirale System der Zellen soweit sensitiviert, dass die Interferonproduktion nach SARS-CoV2-Infektion wiederhergestellt wird. Mit einer Vielzahl an funktionalen Gendeletionen konnten wir die molekularen Pfade charakterisieren, die für eine solche „gesunde“ Immunantwort der Epithelzellen gegen das neue Coronavirus relevant sind. Zusammen mit einem Team um Prof. Lehmann (BIH/Charité Berlin) entdeckten wir in Nasenabstrichen von Kindern und Erwachsenen mittels Einzelzell-RNA-Analysen, dass das Epithel bei Kindern bereits in Abwesenheit einer Infektion deutliche Zeichen eines Primings aufweist. Mutmaßlich dadurch fällt bei Kindern die antivirale Antwort nach SARS-CoV2-Infektion signifikant schneller und stärker aus, als bei Erwachsenen. Die Ergebnisse aus dieser Arbeit fanden ein äußert breites Echo in TV- und Printmedien, auch über Deutschland hinaus. Unsere Arbeiten im Rahmen dieses Projektes haben das Verständnis der krankheitsauslösenden Mechanismen des neuen Coronavirus deutlich vorangebracht. Insbesondere zur Frage der Altersabhängigkeit des Manifestationsgrades von COVID-19 konnten wir wichtige Erkenntnisse beisteuern. Diese Erkenntnisse und Daten bilden eine hervorragende Basis für Anschlussarbeiten hinsichtlich der molekularen / zellulären Hintergründe des Epithelprimings bei Kindern, sowie der Frage, ob ein solches Priming auch einen neuen prophylaktischen Behandlungsansatz eröffnen könnte.
Publications
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Pre-activated antiviral innate immunity in the upper airways controls early SARS-CoV-2 infection in children. Nature Biotechnology, 40(3), 319-324.
Loske, J.; Röhmel, J.; Lukassen, S.; Stricker, S.; Magalhães, V. G.; Liebig, J.; Chua, R. L.; Thürmann, L.; Messingschlager, M.; Seegebarth, A.; Timmermann, B.; Klages, S.; Ralser, M.; Sawitzki, B.; Sander, L. E.; Corman, V. M.; Conrad, C.; Laudi, S.; Binder, M. ... & Lehmann, I.
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SARS-CoV-2 in humans. Berliner und Münchener Tierärztliche Wochenschrift 134, 1-13
Marco Binder & Emanuel Wyler
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SARS-CoV-2 infection induces a pro-inflammatory cytokine response through cGAS-STING and NF-κB. Communications Biology, 5(1).
Neufeldt, Christopher J.; Cerikan, Berati; Cortese, Mirko; Frankish, Jamie; Lee, Ji-Young; Plociennikowska, Agnieszka; Heigwer, Florian; Prasad, Vibhu; Joecks, Sebastian; Burkart, Sandy S.; Zander, David Y.; Subramanian, Baskaran; Gimi, Rayomand; Padmanabhan, Seetharamaiyer; Iyer, Radhakrishnan; Gendarme, Mathieu; El Debs, Bachir; Halama, Niels; Merle, Uta ... & Bartenschlager, Ralf
