Die Rolle der TRIM-Protein-Familie und anderer Wirtszellfaktoren bei der Restriktion von SARS-CoV-2

• Antragsteller: Professor Dr. Armin Ensser
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458681345

Wir postulieren, dass bisher nicht identifizierte TRIM-Proteine eine entscheidende Rolle für die Anfälligkeit von Wirtszellen für Betacoronaviren und deren lytische Replikation spielen. Die Coronavirus-Infektion ist durch eine produktive virale Replikation gekennzeichnet. Das molekulare Verständnis der Faktoren, welche die lytische Replikation modulieren, ist von grundlegender Bedeutung, insbesondere auch im Hinblick auf offensichtliche geschlechtsspezifische Unterschiede in der Anfälligkeit für COVID-19. Obwohl große Fortschritte erzielt wurden bei der Identifizierung der viralen Faktoren, die die Virusanheftung und -fusion regulieren, ist unser Wissen über die wirtseigenen Faktoren, die die Replikation modulieren, noch rudimentär. Tripartite Motif (TRIM) Proteine sind zunehmend als wichtige antivirale (und auch provirale) Faktoren erkannt, die die Replikation einer Vielzahl von RNA- und DNA-Viren modulieren. TRIM-Proteine können die virale Replikation hemmen, indem sie entweder direkt auf virale Komponenten abzielen oder die angeborenen Immunantworten modulieren, die zur antiviralen Genexpression führen. Der Mechanismus der antiviralen Restriktion beruht häufig auf der TRIM E3-Ligasefunktion, die virale oder Wirtsproteine für den proteasomalen Abbau markieren. Ein weiteres Beispiel ist TRIM19 (auch bekannt als Promyelozyten-Leukämie Protein, PML), das mehrere RNA- und auch DNA-Viren einschränkt, indem es PML-Kernkörper organisiert, insbesondere als Reaktion auf Interferone. Wir werden mittels (rekombinanter) SARS-CoV-2 Viren 1) diejenigen TRIM Proteine identifizieren, die SARS-CoV-2 hemmen und 2) damit beginnen, den Mechanismus der identifizierten SARS-CoV-2 hemmenden TRIMs aufzuklären. Unter Verwendung eines Replikon-Marker-Systems, das in unserem Labor entwickelt wurde, wird 3) ein genomweiter CRISPR-Knockout Ausgangspunkte für weitere Forschungsprojekte liefern. Wenn unsere Studie eine Rolle eines TRIM-Proteins bei der intrinsischen Immunität und der Wirtszellinteraktion gegen Coronavirus-Infektionen aufzeigt, könnte dies für therapeutische Interventionen ins Visier genommen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen