Wirkmechanismen neutralisierender und nicht neutralisierender monoklonaler Antikörper gegen SARS-CoV-2 im Kleintiermodell

• Antragsteller: Professor Dr. Klaus Überla
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458682471

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Anstatt Antikörper als rekombinante Proteine zur verabreichen, können auch die Gene für die Antikörper mittels viraler Vektoren verabreicht werden. Die von den viralen Vektoren transduzierten Zellen produzieren dann die Antikörper. Bei der Verwendung von Vektoren auf der Basis Adenovirus-assoziierter Viren (AAV) was es im Tiermodell möglich, durch eine einmalige Gabe hohe, über 12 Monate anhaltende Wirkspiegel der Antikörper zu erzielen. Je nachdem welche Art von AAV-Vektoren verwendet werden, kommt es zur Produktion der Antikörper in unterschiedlichen Organen. Dies könnte dazu führen, dass die Antikörper mit unterschiedlichen Zuckerresten versehen werden. Da die Funktion von Antikörpern gerade über Zuckerreste an der Aminosäure 297 beeinflußt wird, war es Ziel des Projektes das Spektrum der Zuckerreste an dieser Position eines SARS-CoV-2 Antikörpers zu charakterisieren, dessen Gene mittels zwei verschiedener AAV-Vektoren verabreicht wurde, die sich hinsichtlich ihres Organtropismus im Mausmodell unterscheiden. Dabei zeigte sich, dass die AAV-Vektor-vermittelte Produktion von Antikörpern in der Leber zu einem ungewöhnlichen Spektrum an Zuckerresten führt. Im Gegensatz dazu führte die AAV-vermittelte Antikörperproduktion in Muskelzellen zu einem Spektrum an Zuckerresten des SARS-CoV-2 Antikörpers, die sehr ähnlich denen der natürlichen Antikörpern der Maus war. Auch wenn Antikörper, die nach Verabreichung beider AAV-Vektoren produziert wurden, Mäuse von den Auswirkungen einer SARS-CoV-2 Infektion schützten, spricht das den natürlichen Antikörpern ähnlichere Spektrum an Zuckerresten für die Verwendung von AAV-Vektoren, die bevorzugt zur Produktion von Antikörpern in Muskelzellen führen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Long-lasting antibody delivery by a myotropic Adeno- Associated Virus (AAV) Capsid Variant: high serum levels, favourable glycosylation profile and protection from SARS-CoV-2 challenge. Oral presentation at 32nd Annual Meeting of the Society for Virology (GfV)
  Wagner J.T., Müller-Schmucker S., Temchura V., Wang W., Arnold P., Damm D., Uhlig N., Issmail L., Eberlein V., Oltmanns F., Peter A.S., Schrödel S., Salomon M., Thirion C., Grunwald T., Wuhrer M., Grimm D. & Überla K.