SARS-CoV-2 induzierte Schädigung des Alveolarepithels und dessen Inhibition durch α1-antitrypsin.

• Antragsteller: Professor Dr. Manfred Frick; Professor Dr. Jan Münch
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458685747

Die Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19) wird durch Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom-Coronavirus 2 (SARS CoV-2) ausgelöst. Die COVID-19 Pandemie unterstreicht die Notwendigkeit, wirksame Behandlungen gegen SARS CoV-2 zu identifizieren. Deie Hauptübertragung von SARS-CoV-2 erfolgt durch die respiratorische Aufnahme virushaltiger Flüssigkeitspartikel und führt zu einer Infektion der oberen Atemwege. Im weiteren Verlauf kommt es zur Transmission die distale Lunge und Infektion von alveolären Typ-II-Pneumozyten (ATII-Zellen). Schwere Infektionen können zum akuten Atemnotsyndrom (ARDS) führen, das durch strukturelle und/oder funktionelle Schäden der alveolären Luft-Blut-Schranke verursacht wird. Etwa 25% dieser Patienten benötigen eine mechanische Beatmung, die mit einer hohen Mortalität verbunden ist (50 bis 80%). ATII Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von ARDS. Die Mechanismen, welche die virusinduzierten, pathologischen Veränderungen in den Lungenalveolen und Alveolarzellen verursachen, sind jedoch noch wenig bekannt. Es ist daher ein Hauptziel dieses Projektes, die Auswirkung einer SARS-CoV-2-Infektion auf die Funktion der Alveolarepithelzellen und die Integrität der alveolären Barriere zu untersuchen.Der Schweregrad von COVID-19-induziertem ARDS korreliert eng mit der alveolären SARS-CoV-2-Viruslast. Eine Verringerung der infektiösen Viruslast in den Alveolen kann daher den Schweregrad der COVID-19 Erkrankung mildern. Wir haben kürzlich α1-Antitrypsin (α1-AT) aus bonchioalveolären Lavagen als spezifischen Inhibitor von SARS-CoV-2 identifiziert. Endogenes α1-AT ist ein Breitband-Serinprotease-Inhibitor (Serpin), der während einer SARS-CoV-2-Infektion hochreguliert wird. Wir fanden, dass α1-AT die SARS-CoV-2-Infektion von Atemwegsepithelien in physiologischen Konzentrationen hemmt. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass α1-AT als natürlicher Inhibitor der SARS-CoV-2-Infektion dienen kann, insbesondere während einer akuten Infektion, wenn die α1-AT-Konzentrationen ansteigen. Dies bietet unter Umständen auch die Möglichkeit, bereits zugelassene Arzneimittel auf α1-AT-Basis für die COVID-19-Therapie zu verwenden. Mehrere klinische Studien wurden bereits initiert, um die therapeutische Wirksamkeit von α1-AT bei hospitalisierten COVID-19-Patienten zu untersuchen. Das zweite Ziel unseres Vorschlags ist es daher zu untersuchen, ob α1-AT die SARS-CoV-2-Infektion in Alveolarepithelien, insbesondere ATII-Zellen, reduziert und Schäden der alveolären Barriere mindert.Um diese beiden Ziele zu erreichen, werden wir primär isolierte ATII-Zellen und kürzlich etablierte in-vitro-Modelle der alveolären Barriere verwenden und diese mit SARS-CoV-2-Isolaten aus verschiedenen geografischen Regionen infizieren. Wir werden die Auswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion auf die Integrität und Funktion der ATII Zellen und alveolären Barriere analysieren und klären, ob α1-AT eine Virusinfektion und -schädigung unterdrücken kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen